12月1日，恒瑞醫(yī)藥1類創(chuàng)新藥氟唑帕利膠囊的上市申請（相關(guān)受理號為CXHS1900033）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味創(chuàng)新藥小能手--恒瑞醫(yī)藥又一款創(chuàng)新藥即將獲批。而批準的適應(yīng)癥為單藥治療既往接受過二線及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌。
氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞。而該藥的獲批是基于其治療既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的單臂、多中心臨床研究數(shù)據(jù)。該研究共入組113名既往接受過 2~4 次含鉑方案治療的 BRCA 突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，在 103 名效果可評估的患者中，ORR 達到了 64.1%，其中 CR 為 8.7%，DCR 為 95.1%。
此外，氟唑帕利還被開發(fā)單藥或者聯(lián)合其他藥物用于治療其他癌癥，如胃癌、前列腺癌、小細胞肺癌和胰 腺癌等，詳見下表。
PARP抑制劑是腫瘤領(lǐng)域新藥研發(fā)的熱門方向，目前全球已有4款PARP抑制劑獲批上市，即阿斯利康的奧拉帕利（Olaparib，Lynparza）、Clovis公司的蘆卡帕利（Rucaparib，Rubraca）、Tesaro和GSK聯(lián)合開發(fā)的尼拉帕利（Niraparib，Zejula）以及輝瑞的他拉唑帕利（Talazoparib，Talzenna），其中僅奧拉帕利和尼拉帕利在國內(nèi)獲批。
據(jù)統(tǒng)計，2019全球PARP抑制劑市場規(guī)模已突破16億美元，其中奧拉帕利是銷售額最高，達11.98億美元。據(jù)弗若斯特沙利文報告，預(yù)計至2030年，PARP 全球銷售額有望突破123億美元，而中國市場銷售額將達44億元。
目前，國內(nèi)除了氟唑帕利，還有一款PARP抑制劑遞交上市申請，即百濟神州的帕米帕利，其申報的適應(yīng)癥是既往接受過至少兩線化療、攜有致病或疑似致病的胚系BRCA突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。此外，還有多款在研PARP抑制劑，如瑛派藥業(yè)的Senaparib、上海研究所的希明哌瑞和美呋哌瑞。
不過，今天筆者更想說說創(chuàng)新藥小能手--恒瑞醫(yī)藥。2010年以后，恒瑞醫(yī)藥就獲得了多款創(chuàng)新藥的生產(chǎn)批件，即艾瑞昔布（2011.06）、硫培非格司亭（2018.05）、阿帕替尼（2014.10）、吡咯替尼（2018.08）、卡瑞利珠單抗（2019.05）和甲苯磺酸瑞馬唑侖（2019.12）。
艾瑞昔布是一種選擇性 COX-2 抑制劑，憑借其獨特的作用機制--適度抑制原則較傳統(tǒng) NSAIDs 具有更少的不良反應(yīng)，2011年被批準用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，上市以來已經(jīng)有近 1200 萬的患者使用。
硫培非格司亭（簡稱19K）是恒瑞自主研發(fā)的聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子，該藥參考Amgen公司的培非格司亭，對粒細胞集落刺激因子（G-CSF）進行了聚乙二醇化修飾。該藥適用于非骨髓性癌癥患者在接受易引起臨床上顯著的發(fā)熱性中性粒細胞減少癥發(fā)生的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性中性粒細胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率，值得一提的是，該藥屬于長效G-CSF，每個化療周期僅需使用一次，能極大提高患者依從性，減輕患者痛苦和負擔(dān)。
吡咯替尼是一款口服表皮生長因子受體（EGFR）/ 人表皮生長因子受體 2（HER2）/人表皮生長因子受體 4（HER4）酪氨酸激酶抑制劑，2018年8月被NMPA有條件批準聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在今年10月份，恒瑞醫(yī)藥將該藥在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利以及生產(chǎn)選擇權(quán)有償授權(quán)給了韓國 HLB-LS 公司。
阿帕替尼是一款口服、小分子抗血管生成抑制劑，高特異性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤血管生成，2014年被批準用于治療既往至少接受過 2 種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。據(jù)悉2018年該藥銷售額約17億元，今年2月份，恒瑞醫(yī)藥又遞交了該藥二線治療肝癌的適應(yīng)癥（受理號為CXHS2000004）。
卡瑞利珠單抗屬于近年來大火的PD-1單抗，目前已經(jīng)獲批4個適應(yīng)癥，即經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（2019.05）、晚期/轉(zhuǎn)移性肝細胞癌(2020.03)、EGFR陰性/ALK陰性晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌(2020.06)和晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（2020.06），此外該藥聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于既往未接受過系統(tǒng)治療的EGFR/ALK野生型的晚期或者轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌以及聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的上市申請已經(jīng)被CDE受理，而且卡瑞利珠單抗用于既往接受過二線及以上化療后疾病進展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治療也被NMPA納入優(yōu)先審評。隨著適應(yīng)癥的獲批，業(yè)界估計卡瑞利珠單抗2020年前三季度銷售約30億元。
甲苯磺酸瑞馬唑侖是恒瑞醫(yī)藥在瑞馬唑侖的基礎(chǔ)上開發(fā)的一款**藥，已被批準用于胃鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜，且其用于全身**的適應(yīng)癥已進入行政審批階段，預(yù)計很快也將獲批。
此外，除了上述獲批的創(chuàng)新藥，近年來恒瑞醫(yī)藥還遞交了多款1類新藥的上市申請，即海曲泊帕乙醇胺片、磷酸瑞格列汀片和脯氨酸恒格列凈片。其中海曲泊帕乙醇胺是一款口服的小分子非肽類促血小板生成素受體（TPO-R）激動劑，主要用于治療對糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白或脾切除療效欠佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）和再生障礙貧血，而其申報的適應(yīng)癥可能就是ITP。而其同類產(chǎn)品艾曲波帕2019年的銷售額已經(jīng)達到14.16億美元。瑞格列汀和恒格列凈都屬于降糖藥，其中瑞格列汀屬于DPP-4抑制劑，恒格列凈SGLT-2抑制劑，我國是糖尿病患病人數(shù)最多國家，市場巨大，未來一旦獲批，如果定價適中，肯定不乏市場。
從上面的信息不難看出，恒瑞醫(yī)藥近年來的新藥研發(fā)能力日趨增強，不僅陸續(xù)有新藥獲批，還有更多的未提及的在研熱門靶點新藥。隨著國家集中采購的落地、落實，醫(yī)藥企業(yè)要想實現(xiàn)長足的發(fā)展，似乎只有不斷的創(chuàng)新，做到不可替代。而恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)創(chuàng)新藥小能手，無疑給眾多藥企樹立了新的榜樣。我國作為全球第二大醫(yī)藥市場，期待本土企業(yè)在市場的較量中越來越強，尤其是打破外企在某個市場的壟斷。
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