2019年底修訂生效的《藥品管理法》對(duì)于藥品上市后的進(jìn)一步研究做出了明確規(guī)定：
同樣，在2020年7月1日生效的《藥品注冊(cè)管理辦法》也提到類似要求：
第六十六條 對(duì)附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成藥物臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究，以補(bǔ)充申請(qǐng)方式申報(bào)。
從上面的法規(guī)內(nèi)容可以看出，一個(gè)MAH在自己產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，還不能躺在功勞簿上面休息，還需要承擔(dān)生命周期內(nèi)的各類合規(guī)任務(wù)。
根據(jù)CDE公開的數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年上半年NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）共批準(zhǔn) 27 個(gè)新藥上市，其中18 個(gè)進(jìn)口藥品和 9 個(gè)國產(chǎn)藥品；其中包含化學(xué)藥品 11 個(gè)、生物制品 13 個(gè)，中藥 3 個(gè)。
筆者根據(jù)CDE公開的2020年度藥品審評(píng)報(bào)告內(nèi)容，整理了各類藥品的上市后研究技術(shù)要求，并總結(jié)其中共性信息，供行業(yè)同仁參考。
分析
根據(jù)上面列舉和匯總的這些創(chuàng)新藥和改良型創(chuàng)新藥的審評(píng)報(bào)告所提示的信息，目前藥政機(jī)構(gòu)對(duì)于獲批上市藥品給出的上市后研究任務(wù)一般包括如下內(nèi)容：
第一，上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃是常規(guī)要求。目前，雖然《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》雖然提到MAH需要針對(duì)藥品建立上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃；但是從目前情況看，這項(xiàng)要求主要針對(duì)創(chuàng)新藥和改良型創(chuàng)新藥提出類似要求。
第二，部分藥品雖然獲得批準(zhǔn)，但是由于臨床試驗(yàn)期間被發(fā)現(xiàn)存在明顯不良反應(yīng)，因此官方提出藥品上市后要繼續(xù)對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行深入研究。例如恒瑞制藥的注射用卡瑞利珠單抗被發(fā)現(xiàn)存在明顯毛血管增生的不良反應(yīng)，因此恒瑞制藥需要：嚴(yán)格執(zhí)行上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，包括對(duì)毛細(xì)血管增生癥的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并根據(jù)上市后發(fā)現(xiàn)的新的安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步修訂該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，每年提交安全性更新報(bào)告。 不良反應(yīng)監(jiān)測計(jì)劃應(yīng)包括已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物警戒，在更大樣本人群中觀察本品安全性，尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)，還有毛細(xì)血管增生癥等。應(yīng)有詳細(xì)的病例信息，注意患者基線期特征和用藥信息收集，詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)、處理和轉(zhuǎn)歸，同時(shí)盡可能收集有效性信息，以進(jìn)一步支持本品在獲批適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。
第三，部分依賴境外人種數(shù)據(jù)上市的藥品，需要針對(duì)中國患者搜集和補(bǔ)充不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，并完善說明書信息等。例如，Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 公司的納武利尤單抗注射液獲批上市后，被要求：繼續(xù)收集本品在中國患者的安全性信息，重點(diǎn)關(guān)注免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，每年提交安全性更新報(bào)告，包括國外和國內(nèi)安全性數(shù)據(jù)更新信息。
第四，部分產(chǎn)品雖然獲得批準(zhǔn)，中國官方擔(dān)心MAH為了降低成本，隨意變更工藝，因此對(duì)API的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都提出了要求。例如阿伐曲泊帕片獲得批準(zhǔn)后，官方提出的要求是：進(jìn)口中國制劑所用原料藥合成步驟中不得采用再加工（reworking）工藝。同時(shí)原料藥需執(zhí)行其在EMA獲批原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第五，部分產(chǎn)品雖然獲得批準(zhǔn)，但是部分臨床數(shù)據(jù)還不充分，還需要繼續(xù)補(bǔ)充支持適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)。例如百濟(jì)神州的替雷利珠單抗注射液雖然獲得批準(zhǔn)，但是官方審評(píng)結(jié)論是：本品此次獲批適應(yīng)癥為附條件批準(zhǔn)，請(qǐng)按照計(jì)劃完成后續(xù)的確證性研究，即一項(xiàng)替雷利珠單抗（BGB-A317，抗PD-1抗體）聯(lián)合順鉑或卡鉑與吉西他濱對(duì)比順鉑或卡鉑與吉西他濱聯(lián)合安慰劑作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者一線治療的III期、多中心、隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照研究（BGB-A317-310）。請(qǐng)對(duì)本品的上市后確證性Ⅲ期研究方案進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化完善。請(qǐng)?jiān)谂鷾?zhǔn)上市后1年內(nèi)啟動(dòng)該項(xiàng)臨床研究，并在5年內(nèi)完成。如5年內(nèi)未能完成，則根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)進(jìn)行處理。
總之，隨著藥品審評(píng)審批制度的持續(xù)改革和完善，中國市場也會(huì)成為全球創(chuàng)新藥上市的首選地；這一切既是機(jī)會(huì)，也對(duì)中國藥品審評(píng)審批制度提出了挑戰(zhàn)。希望中國NMPA可以持續(xù)改革和完善，促進(jìn)中國醫(yī)藥上市規(guī)范、健康發(fā)展。
說明：本文不構(gòu)成任何投資建議和參考。
參考文獻(xiàn)
1- NMPA官網(wǎng)信息
2- CDE官網(wǎng)信息
作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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