自 1984 年 Hatch-Waxman法案（《藥品價格競爭與專利期補償法案》）頒布以來，為了促進藥品競爭以及提高公眾的藥品可用性，美國FDA已經制定了多項旨在加快仿制藥上市的政策。但隨著更新和更獨特產品的開發(fā)和批準，藥品的復雜性也在不斷增加。許多藥品從簡單的小分子發(fā)展到具有復雜活性成分、劑型、配方或給藥途徑的產品以及作為藥械組合的產品，復雜藥品帶來了新的挑戰(zhàn)性問題。
A-復雜仿制藥的定義
按照FDA的GDUFAII（《仿制藥申報者付費法案》）承諾函中的定義描述，復雜產品-一般包括以下幾種情況：
1. 具有復雜活性成分的產品(如肽、高分子化合物、復雜的原料藥混合物、天然來源的成分);復雜配方(如脂質體、膠體);復雜的給藥途徑(例如局部作用藥物，如皮膚科產品、復雜眼科產品和配制成懸浮液、乳劑或凝膠的耳部劑型)或復雜劑型(如透皮藥物、計量吸入器、緩釋注射劑)
2. 復雜藥物-器械組合產品(如自動注射器、計量吸入器);
3. 其他與批準途徑或可能的替代方法有關的復雜性或不確定性將受益于早期科學參與的產品。
對于這些復雜仿制藥，因其配方和活性成分復雜，一般使用傳統(tǒng)的生物等性性方法很難“仿制”（ 例如其配方或給藥系統(tǒng)），因此存在的數量較少，導致這些產品的市場競爭也較少。另外一方面，這些產品是Hatch-Waxman法案之初所確定的仿制藥批準途徑中沒有預見的，審評時需要對產品的屬性進行特殊評估。近年來，FDA對復雜仿制藥也給予了特別的關注，從2014—2020年的每個財政年度，FDA 基本上都將“復雜產品的等效性”列為GDUFA 監(jiān)管的科學研究重點，努力改善和推進復雜仿制藥研發(fā)及申報審批流程，提高復雜仿制藥申報上市的效率。
B-FDA針對復雜仿制藥的推進工作
一方面，FDA發(fā)布了系列的特定產品（PSG）指南，這些指南描述了FDA目前對如何開發(fā)與特定參比藥物等效的仿制藥的想法和期望，這樣有助于仿制藥制藥行業(yè)確定最適當的方法和證據，以支持特定的仿制藥的批準。FDA有PSG指南的數據庫，而且會定期更新。
另外，為了特別關注復雜仿制藥，FDA專門開辟了針對復雜仿制藥PSG的新網頁--即將發(fā)布的針對復雜仿制藥的特定產品指南網頁（Upcoming Product-Specific Guidances for Complex Generic Drug Product Development）（圖1），每季度FDA發(fā)布PSG批次時，該網頁會更新一次，每次更新都會刪除已發(fā)布的PSG，并添加任何正在開發(fā)或修訂中的新的PSG。該預先通知將幫助仿制藥公司計劃或規(guī)劃其對復雜仿制藥產品的開發(fā)。仿制藥申請人也可以具體跟蹤FDA計劃新增和修訂的復雜產品指南，以避免在開發(fā)或申請審評方面因指南修訂而措不及防 。
圖1事FDA的即將發(fā)布的針對復雜仿制藥的特定產品指南網頁
另外一方面，FDA根據2017年仿制藥使用者費用修正案（GDUFA II），建立了ANDA提交前計劃（pre-ANDA program），其目的在于在藥物研發(fā)早期通過書面交流和會議明確對申請人的監(jiān)管期望、協(xié)助申請人提交完整申請、提高審評流程的效率以及減少復雜仿制藥獲批所需要的審批輪次。Pre-ANDA會議有三種類型，分別為藥物研發(fā)會議（Product development meeting）、提交申請前會議（Pre-submission meeting）、審評中期會議（Mid-review cycle meeting）。該計劃特別關注復雜仿制藥， 2020年11 月 25 日FDA發(fā)布了《GDUFA 下復雜產品 ANDA 申請人與 FDA 之間的正式會議》的定稿指南，概述了產品研發(fā)、申報前和中期審評會議三種會議類型、何時舉行、申請和開會程序等。 這些會議的召開和充分溝通，將會在工業(yè)界和FDA之間架設信息傳遞的橋梁。
2020年8月1日，FDA授予了馬里蘭大學和密歇根大學一項為期5年（2020年8月1日至2025年7月31日）的資助，以建立復雜仿制藥研究中心 Center for Research on Complex Generics (CRCG)。這項資助旨在加強與仿制藥行業(yè)的研究合作，以進一步實現OGD的使命，即增加獲得安全、有效、高質量和潛在低成本仿制藥的機會。CRCG將通過協(xié)作研究、培訓、講習班，滿足開發(fā)需求的實驗室項目，復雜仿制藥學者計劃，以及FDA、仿制藥行業(yè)和利益相關者之間的資源交換，來實現這一目標。
2021年5 月 19 日FDA發(fā)布了今年第二批 21 篇特定產品指南（PSG），其中包括復雜產品糠酸氟替卡松；烏美溴銨；維蘭特羅吸入粉末（RLD：TRELEGY ELLIPTA）、咪 達 唑 侖鼻噴霧劑（RLD: NAYZILAM）、甲氧氯丙酰胺計量鼻噴霧劑（RLD: GIMOTI）以及靜脈用美洛昔康溶液（RLD: ANJESO）的指南。從FDA的PSG指南數據庫中我們可以看到，到目前為止 FDA 共發(fā)布了 1896 篇特定產品指南。
C-復雜仿制藥的案例淺析
下面我們通過幾組數據和案例來了解一下復雜仿制藥的具體情況：
2021年初，由美國媒體The Hill 主辦、普享藥協(xié)會（AAM）贊助的“復雜仿制藥和處方藥格局”網絡研討會上，與會者在演講資料中提到美國市場之外的復雜仿制藥審批情況。具體參見下表：
來源：識林
另外從近幾年FDA仿制藥辦公室（OGD）發(fā)布的仿制藥年報中我們可以看到，2018年FDA批準或暫時性批準了1021份新藥簡化申請（ANDAs），其中復雜仿制藥占14%；2019年總共有1,014個仿制藥獲得最終批準和初步批準，在這些批準中，有110個屬于復雜的仿制藥，占比為10.8%。
2021 財年 OGD 批準的一些值得關注的復雜仿制藥有以下幾種：
總結
雖然美國仿制藥市場留給后來者的利潤并不豐厚，但是對于復雜仿制藥的仿制企業(yè)而言，現狀卻不是這樣的。因為復雜仿制藥的技術壁壘和法規(guī)難題，如果一個仿制藥公司積極 致力于這些競爭不充分的領域，通過努力是可以獲得較好回報的。和創(chuàng)新藥相比而言，復雜仿制藥的失敗概率低很多，確實是一些企業(yè)的不錯選擇。希望中國企業(yè)可以抓住機會，在這個領域積極拓展，爭取不斷增強行業(yè)話語權。
參考資料：
1-FDA官網
2-FDA 2021 仿制藥論壇上總結的審評和政策重點
3-《Alex Brill, Potential Savings from Accelerating US Approval of Complex Generics》
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
