近日嚴寒天氣持續(xù)南下，覆蓋中國大部分地區(qū)。在北中國和長江流域都帶來飄飄瑞雪。伴隨著迎接虎年帶來的又一場大雪，很多省局也趕在春節(jié)前發(fā)布本省關(guān)于變更管理的相關(guān)文件。本文對于2021年度國家局和各省局發(fā)布的與變更相關(guān)的文件進行匯總和梳理，期望給制藥同仁提供2022年春季中國制藥行業(yè)變更管理的最新面貌。

       第一部分：國家局變更大綱的核心內(nèi)容再解讀

       要點1-MAH對變更類型要把握準

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》是建國以來針對制藥行業(yè)變更管理發(fā)布的綜合性管理文件，是中國制藥行業(yè)變更管理的核心大綱。在這份文件中，對于變更的分類說的很清楚：

       第二條：本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。

       注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應管理信息的變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導原則的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

       生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

       所有MAH、生產(chǎn)企業(yè)和各個藥監(jiān)省局發(fā)布的變更管理文件，都應該圍繞這些變更類型來進行規(guī)定和描述。但是我們不得不遺憾的看到，有些省級藥監(jiān)局到現(xiàn)在都沒有明白這一條的含義，在自己發(fā)布的變更溝通文件和變更備案文件中，自己硬造出一些分類，把變更問題搞得更復雜。

       然而，對于一個MAH，所面臨的變更類型還不僅僅是上面這兩種變更，還有一種變更屬于質(zhì)量體系類變更。因此，一個MAH的變更管理文件應該針對三類變更進行規(guī)定和描述：注冊管理事項變更+生產(chǎn)監(jiān)管事項變更+質(zhì)量體系類變更。

       要點2-歷史問題被放過是有原則的

       2021年1月13日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第23條閃爍著人性的光芒，讓這份文件顯得很有價值。

       第二十三條：新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更，或經(jīng)過批準、再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報，再次發(fā)生變更的，應當按現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行，并納入藥品品種檔案。

       但是各位MAH千萬不要對這條的有效性認為是無限制條件的。如果第23條可以發(fā)揮作用，必須滿足2點：

       MAH所銷售藥品滿足最新法定標準（中國藥典現(xiàn)行版和各類補充技術(shù)規(guī)定）；言外之意，市場上藥品抽檢結(jié)果必須合格。

       MAH必須保證自己銷售的藥品是安全的。

       要點3-同一批文多種工藝的情況會越來越多

       我們梳理《藥品上市后變更管理辦法（試行）》會發(fā)現(xiàn)，在兩類重要變更中，官方都強調(diào)變更前后的藥品要保持一致性。

       從上面表格內(nèi)容可以看出，MAH對變更前后藥品關(guān)鍵屬性不變是一種追求和期望；而如果在上述變更過程中，由于MAH變更或者生產(chǎn)場地變更導致關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標準等）發(fā)生變更，那么MAH必須承擔研究這些變更影響的主體責任。

       從上面法規(guī)條文和現(xiàn)實情況看，生產(chǎn)場地變更會導致藥品關(guān)鍵屬性（處方+工藝+質(zhì)量標準等）發(fā)生變更；這些情形當被官方批準/備案/認可年報以后，就會導致一種局面出現(xiàn)，同一個藥品批文下會存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標準。

       很多制藥同仁對這種情況不能接受，而這是現(xiàn)實存在的。同一個藥品批文下可以合法合理存在多種生產(chǎn)工藝、多種處方和質(zhì)量標準，基礎是被證明在人體內(nèi)具有相同的治療效果。而這才是一致性評價的真正含義。

       第二部分：各省局變更管理文件的年度大結(jié)局

       通過梳理，目前各省針對本省藥品變更管理的文件主要分為兩類：變更溝通交流管理文件+變更備案管理文件。本部分內(nèi)容分兩部分來梳理。

       A-各省變更溝通交流管理文件情況梳理

       說明：本表信息截止到2022年1月25日，以各省最后發(fā)布信息為準。

       說明：上面信息如果遺漏，敬請海涵。

       B-各省變更備案管理文件情況梳理

       說明：上面信息如果遺漏，敬請海涵。

       第三部分：各省局文件質(zhì)量各異，體現(xiàn)了對國家局文件理解存在偏差

       這里面，部分省局盡管配套文件發(fā)布時間較早，但是存在不合理規(guī)定，說明某些省局對國家局文件學習不透，理解存在偏差。

       河北省局對于藥品生產(chǎn)場地變更的部分規(guī)定不合理

       例如，在（四）藥品生產(chǎn)場地變更管理章節(jié)提到的如下內(nèi)容，應該是不需要的。

       （1）新舊生產(chǎn)場地所涉及品種的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料、溶劑、包裝材料和/或容器、質(zhì)量控制等保持一致的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務應用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的藥學研究資料。

       （2）場地變更的同時發(fā)生一或多項關(guān)聯(lián)變更，所涉及的關(guān)聯(lián)變更均為微小變更的，根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)指導原則開展研究后，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務應用系統(tǒng)提交相關(guān)品規(guī)的生產(chǎn)場地變更藥學研究資料，并將所涉及微小變更事項集中在年度報告中提交。

       分析：試問如果一個MAH或者受托生產(chǎn)企業(yè)，如果發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更，但是這個生產(chǎn)場地變更對于藥品處方、工藝、質(zhì)量標準等事項幾乎無影響，或者影響屬于微小變更，為什么需要向國家局業(yè)務系統(tǒng)提交藥學資料？這種情況只需要變更生產(chǎn)許可證即可。

       山西省文件部分內(nèi)容描述不合適

       例子1：第六條 變更藥品生產(chǎn)場地，包括下列情形：

       （一）境內(nèi)持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥品生產(chǎn)場地；

       （二）同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴建；

       （三）生產(chǎn)地址的改變或新增；

       （四）境內(nèi)持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）。

       分析：上面變更情形描述的（三）和（四）是重復的，出現(xiàn)這種情況的原因，是委托生產(chǎn)這一管理事項還存在于部分省局歷史記憶中，不習慣于采用生產(chǎn)地址變更來管理。

       例子2：部分內(nèi)容錯誤

       第十五條 變更藥品生產(chǎn)場地時，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等注冊管理事項一并發(fā)生一項或多項中等變更的，持有人可先行按照本細則第九條規(guī)定提出注冊管理事項變更備案。備案完成后，持有人按照本細則第十條規(guī)定提出藥品生產(chǎn)場地變更申請。

       注冊管理事項變更備案確因?qū)嶋H情況無法在藥品生產(chǎn)場地變更申請?zhí)岢銮巴瓿傻?，應充分說明理由，并參照本細則第十四條第二款規(guī)定辦理。

       解析：上面描述提到的第十四條第二款屬于文字錯誤，因為第十四條沒有分為不同小款，因此，應該指的是：第十條第二款。

       海南省局所發(fā)布問答的部分信息描述不合理

       2021年9月，海南省局發(fā)布《藥品上市后變更備案相關(guān)共性問題（一）》。其中，部分問答描述信息存在爭議。

       問題12.某化藥特殊劑型制劑，擬通過總混增大批量，總混前制備工藝保持不變，是否可以判定為中等變更？?

       答：根據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，化藥特殊劑型制劑增大批量屬于重大變更，是基于產(chǎn)品特點和工藝復雜程度確定的，與增大批量的方法無關(guān)。

       解析：海南省局上述問答不是很全面，工作思路偏保守和機械。化藥特殊劑型的擴大批量（包括縮小批量）是比較復雜的問題，需要慎重對待，全面研究，這肯定無疑問。但是，如果企業(yè)的疑問就是問題中所描述的，企業(yè)擴大批量不是通過改變總混前的制備工藝來改變，而是通過在總混這一工序擴大批量。是可以根據(jù)具體變更情形進行討論的，而不是一刀切的都認為屬于重大變更。

       企業(yè)如果提供全面和充分的證據(jù)，總混前各個小批次測試的關(guān)鍵屬性可以拿到，總混后（擴大批量后）的性質(zhì)也進行了全面測試；如果數(shù)據(jù)可以證明變更前后無明顯變化，這個變更是可以認定為屬于中等變更的。類似操作在連續(xù)制造（CM）指南中也提到，屬于行業(yè)常規(guī)認識。

       2021年末，江蘇省局發(fā)布的變更實施案例也有類似情形；江蘇省局和企業(yè)充分溝通，確認可以按照中等變更備案。

       除了上面提到的這些省局文件的不足情況外，一些省局積極探索，不斷查漏補缺，也是值得表揚的；例如下面所列舉的例子。

       云南省局發(fā)現(xiàn)不足，及時修訂

       云南省局發(fā)布的涉及變更文件不僅采用了詳細的文字描述，還提供了流程圖。到目前為止，云南省局針對情況變化，第一個修訂已經(jīng)發(fā)布文件的省局。值得表揚。

       山西省局彌補過去管理文件的不足

       在2020年末實施《中國藥典》2020版時，山西省局沒有發(fā)布相關(guān)配套實施文件。在這次發(fā)布變更管理配套文件時，增加了相關(guān)內(nèi)容。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標準實施過程中，如涉及處方、工藝和原輔料來源等變更的，應按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更研究技術(shù)指導原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等要求進行充分研究和驗證，按相應變更類別批準、備案后實施或報告。

       對于僅涉及藥品說明書和標簽中【執(zhí)行標準】項下內(nèi)容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關(guān)于藥品說明書和標簽管理規(guī)定的相關(guān)要求自行調(diào)整說明書、標簽中【執(zhí)行標準】項內(nèi)容，企業(yè)執(zhí)行日期以企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理記錄載明的日期為準，并在年度報告中予以報告。

       (一)僅執(zhí)行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執(zhí)行新版《中國藥典》；

       (二)同時執(zhí)行《中國藥典》和藥品注冊標準的品種，且修訂后同時執(zhí)行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊標準。

       第四部分：2022年度藥企變更會順暢開展嗎？

       牛去虎來春萌動，無限生機待開拓。在國家局和各省局積極努力和推動下，中國制藥行業(yè)變更工作總算在逐步走上正軌。筆者認為，在2022年度，如果要想讓中國藥企各類變更順利開展，還需要從如下幾個方面努力：

       第一、和變更相關(guān)配套的技術(shù)文件還要加快出臺，更好的完善這個變更研究支持體系。例如2022年初，中國醫(yī)藥包裝協(xié)會發(fā)布的針對包材等同性/替代性研究標準的發(fā)布，就是很有意義的一件事。

       第二、國家局文件中的另行規(guī)定涉及的內(nèi)容，還需要盡快明確化。針對進口藥品生產(chǎn)地址從境外變?yōu)榫硟?nèi)的操作文件，還需要盡快出臺，這樣才能促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加快回流。

       第三、各省局應該加快修訂自己發(fā)布的文件。隨著這些文件的實施和應用，不足和錯誤會逐步被發(fā)現(xiàn)，希望各省局多學習云南省局的做法，加快修訂。

       第四、也是最后一條，希望各省局技術(shù)審評人員，在面對復雜變更時，不畏難，不推脫，積極研究和思考，從變更本身和企業(yè)實際情況出發(fā)，積極探索，為企業(yè)加快發(fā)展而努力。

       參考文獻

       1-NMPA官網(wǎng)信息

       2-各省局官網(wǎng)信息

       3-CPHI《各省變更管理文件最細進展巡禮》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。