今天，筆者撰寫的這篇文章是一篇名不副實的文章；因為題目提到上海藥品變更管理，但是內容卻討論了全國各省局關于變更管理文件的優(yōu)劣和對比情況。

       變更，作為藥品生命周期管理中的一個重要話題，一直是各國藥政法規(guī)關注的熱點話題。自2021年國家局藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以來，各省局都根據國家局要求，并結合本省情況，發(fā)布了本省的藥品變更溝通交流文件和變更備案管理文件。

       第一部分：過去2年各省文件質量盤點

       山西省局文件

       著名作家余秋雨寫過一篇文章，題目叫《抱愧山西》；意思就是說，過去余秋雨誤解了山西，以為山西很落后，很貧困；其實山西經濟有實力，例如近代的晉商就遠近聞名。今天筆者文章不討論山西晉商，要討論山西省局關于藥品變更的文件：

       ---優(yōu)點是關于標簽變更的規(guī)定最細致，例如山西省局2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監(jiān)督管理局?關于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實施細則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：

       第六章 藥品說明書和標簽非核準事項變更管理

       第二十九條 持有人藥品說明書和包裝標簽變更，對藥品產生影響風險程度較低且屬于非核準事項變更的，按照變更管理類別的報告類事項管理。

       第三十條 已完成藥品說明書和標簽備案，屬于以下變更情形的，由持有人按要求自行修改藥品說明書和標簽，修訂日期應為規(guī)范文件的執(zhí)行日期，并在年度報告中予以報告★。

       （一）按照國家局規(guī)范文件變更或修訂說明書和標簽內容的（如按國家局文件修訂不良反應、禁忌、注意事項,增加警示語,國家局最新公布范本）；

       （二）根據國家藥品標準頒布件及其修訂批件等修改藥品說明書和標簽內容的；

       （三）根據藥品說明書內容修訂標簽的。

       第三十一條 根據國家局2019年第103號公告規(guī)定，更新說明書和標簽中上市許可持有人的相關信息，新增“上市許可持有人”項相關信息應當注明上市許可持有人的名稱、注冊地址及其他相關內容。

       如持有人與藥品生產企業(yè)為同一主體的，由持有人自行修訂藥品說明書和標簽的上述內容，并在年度報告中予以報告。

       第三十二條 已完成藥品說明書和標簽備案，對藥品說明書和包裝標簽中的電話號碼、傳真號碼、企業(yè)網址、電子監(jiān)管碼、條形碼、二維碼、注冊商標、專利號，以及說明書和包裝標簽的顏色、圖案、尺寸等非藥品批準證明性文件核準內容的修改，由持有人自行修改藥品說明書和標簽，并在年度報告中予以報告。藥品上市許可持有人需確保相關項目符合法律法規(guī)要求。

       第三十三條 新版《中國藥典》或新修訂標準實施過程中，如涉及處方、工藝和原輔料來源等變更的，應按照《藥品注冊管理辦法》及相關變更研究技術指導原則和藥品生產質量管理規(guī)范等要求進行充分研究和驗證，按相應變更類別批準、備案后實施或報告。

       對于僅涉及藥品說明書和標簽中【執(zhí)行標準】項下內容修訂的以下兩種情形，持有人按國家局關于藥品說明書和標簽管理規(guī)定的相關要求自行調整說明書、標簽中【執(zhí)行標準】項內容，企業(yè)執(zhí)行日期以企業(yè)內部質量管理記錄載明的日期為準，并在年度報告中予以報告。

       (一)僅執(zhí)行《中國藥典》的品種，且修訂后僅執(zhí)行新版《中國藥典》；

       (二)同時執(zhí)行《中國藥典》和藥品注冊標準的品種，且修訂后同時執(zhí)行新版《中國藥典》和新修訂藥品注冊標準。

       第三十四條 持有人對藥品說明書和標簽內容的真實性、準確性、完整性和合法性負責。藥品說明書和標簽的修改、變更、備案等應以藥品批準證明文件為依據，并符合現行法律法規(guī)及國家局相關規(guī)定要求。如不符合規(guī)定的，由持有人自行承擔相應法律責任。

       ---缺點是關于變更溝通交流文件要求太高：山西省局在2021年12月15日發(fā)布《山西省藥品監(jiān)督管理局 關于發(fā)布《藥品上市后變更備案管理實施細則（試行）》的公告》（〔2021〕4號）提到：變更備案及溝通交流藥學研究資料要求：不同變更事項按照已上市中藥、化學藥品、生物制品變更研究技術指導原則提供有關藥學研究資料。針對中藥、化學藥品、生物制品的藥品分類，應當參照國家藥監(jiān)局關于發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》（2020年第68號通告）、《化學藥品注冊分類及申報資料要求》（2020年第44號通告）、《生物制品注冊分類及申報資料要求》（2020年第43號通告）的一般原則。

       估計山西企業(yè)看了這段內容就糊涂了，一個關于變更溝通的內容，要像新藥申報一樣來提交資料，這是想溝通？還是不想溝通？

       浙江藥品變更文件分析

       首先看浙江省局文件：在2021年1月18日，浙江省局一馬當先，在全國首先發(fā)布了全國 第一份關于變更溝通交流的文件-《浙江關于藥品上市后變更管理類別溝通交流有關事項》。但是這份文件關于溝通交流信息提交要求很高，不利于技術交流：溝通交流資料可以參考附件4的模板，但是仔細一看模板，發(fā)現就是一份CTD文件的藥學部分。這要求太高了。

       另外，浙江省局關于制藥企業(yè)場地變更管理的要求也不合理，因為實在復雜，這里不展開介紹。

       對于同一品種具有不同工藝問題，廣東省局態(tài)度最明確

       在2023年5月，廣東省局終于在千呼萬喚之后，發(fā)布了《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實施細則》。其中，對于同一品種具有不同工藝問題，廣東省局明確規(guī)定：第二十二條 持有人應按《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相關技術指導原則，對藥品生產場地注冊管理事項變更涉及藥品開展研究、評估和必要的驗證，同一藥品在不同生產場地生產的處方、工藝應保持一致并執(zhí)行同一質量標準。

       據筆者私下了解，華東靠海某省，允許MAH持有的一個品種，如果在不同生產地址生產時，這個品種可以保持多種生產工藝，但是產品標準要相同，要具有可比性。

       破舊立新方面，吉林省局態(tài)度最徹底

       在明白自己錯誤之后，立即徹底改正錯誤的是吉林省藥監(jiān)局。在2023年4月10日，吉林省局發(fā)布《吉林省藥品監(jiān)督管理局藥品生產監(jiān)管事項變更管理辦法》，對于過去因為錯誤理解所頒發(fā)的文件徹底作廢：

       第二十八條 本辦法自發(fā)布之日起施行。2021年4月22日公布的《吉林省藥品監(jiān)督管理局場地變更管理辦法》（〔2021〕86號）同時廢止。

       分析：很多人不明白吉林省局這樣做的原因，那是因為很多人還沒有讀懂2021年國家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》；還有很多省局癡迷于發(fā)布關于場地變更的文件，或者繼續(xù)保持類似文件，都是沒有讀懂國家局文件的原因。

       江西省局文件有退步之嫌

       2023年7月7日，江西省局發(fā)布《江西省藥品監(jiān)督管理局藥品生產許可關鍵生產設施變化管理暫行規(guī)定》中提到：

       第三條 本規(guī)定中的關鍵生產設施等條件是指已核準生產場地的生產設備、滅菌設備、生產車間工藝布局、藥品倉庫、空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、質量檢驗儀器、設施等。

       第四條 藥品生產許可關鍵生產設施變化實施登記管理制度。關鍵生產設施變化涉及注冊管理事項變更和生產監(jiān)管事項變更的，登記前應先按照法律法規(guī)和規(guī)章等規(guī)定辦理。

       分析：根據上面條款，江西企業(yè)如果要變更上述硬件設施，必須進行登記類變更。這個要求，顯然和2021年發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法》的原則相悖的。

       這份文件更搞笑的是，最后一句：國家藥監(jiān)局如有新規(guī)定，從其規(guī)定。根據立法精神和2021年國家局發(fā)布的文件要求，這些變更要基于對藥品安全性、有效性和質量可控性來評估管理，而不是一刀切；現在江西省局不分青紅皂白一律要求按照登記類變更來管理，還說要從其規(guī)定，怎么從其規(guī)定？這明顯違反國務院要求的放管服精神。

       第二部分：文件題目體現省市局工作視野

       在2023年7月11日，在上海醫(yī)藥行業(yè)千呼萬喚之后，上海藥監(jiān)局發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關于公開征求《上海市藥品上市后變更備案管理實施細則》（征求意見稿）意見的通知》。

       從這份草案文件的題目，就可以看出上海藥監(jiān)局對于2021年國家局發(fā)布的變更文件沒有理解透徹。

       如果一份文件名稱叫變更管理，就可以涵蓋許可類變更、登記類變更、備案類變更和年報類變更。

       而2023年7月上海局這份文件還叫變更備案，說明思想還是局限的，對于整體變更管理認識是不到位的。

       果然上海局正文也出現了不合適地方。例如文件第三章藥品生產場地變更開始對藥品生產場地變更進行描述。顯然，根據目前國家局法規(guī)，這些變更不是備案類，而是許可類變更。這就違反了一個原則：文件題目和內容不一致。

       第三部分：上海變更備案文件的進步之處

       那么上海局這份文件有什么進步之處呢？實打實的講，有如下2處：

       1-備案資料說明了要求，而且符合最新情況。

       第六條 備案申報資料應按照《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》、《已上市中藥變更事項及申報資料要求》、《已上市生物制品變更事項及申報資料要求》及相關技術指導原則等要求進行整理。

       分析：即使上面這一條，筆者認為也不完 美。因為這些申報資料要求是國家局CDE發(fā)布的用于重大變更申報的；省局要采用，需要告知MAH做部分調整。目前不調整文件規(guī)定，直接照搬，企業(yè)會有困惑。

       2-關于場地變更，上海局沒有采用浙江和江蘇思路

       凡是認真閱讀過長三角四省市變更文件的制藥同仁，都應該認識到：就場地變更而言，江蘇和浙江規(guī)定太不合理。因此2023年上海局文件中場地變更參考其他省局更合理規(guī)定，是一個進步。

       3-對于生物制品企業(yè)場地變更，單獨規(guī)定

       第十四條 生物制品原液和制劑生產場地變更，持有人結合《辦法》及《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，在《藥品生產許可證》變更獲得批準后，嚴格按照要求評判變更等級并進行研究驗證工作，屬于重大變更的，報藥審中心批準實施；屬于中等變更的，按照本細則實施。

       分析：估計很多同仁對于上海局單獨規(guī)定生物制品場地變更，為啥要算優(yōu)點不理解。如果反復閱讀2021年國家局文件和《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，就會明白，生物制品場地變更和中藥、化藥場地變更具有本質不同。

       第四部分：上海變更備案文件的不足之處

       上海作為全國藥品研發(fā)高地，在經歷2年多時間，才出臺變更文件，還是有一些不足之處的：

       1-對于飲片類企業(yè)的變更管理，無具體規(guī)定。當然了，這是全國省局通病，都忘記了自己的這部分責任。

       2-沒有名詞解釋。這也是中國藥政文件的通病。我相信，只要編寫了術語這部分內容，很多省局會立即意識到自己文件的錯誤。

       3-對于藥品注冊類變更、藥品生產監(jiān)管類變更沒有搞清楚，攪在一起。吉林省局目前是搞得最清楚的。

       4-對于醫(yī)學變更規(guī)定，都忘記了。如果某個上海企業(yè)需要就醫(yī)學變更到上海局備案，估計在這個文件上找不到合適的對應內容。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關鍵法規(guī)和指南檢索應用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國藥品標準體系的演變點滴》、《兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風 ---也談<20230524關于加強委托生產藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國藥品短缺數據分析和展望》、《兔年談之八：中美歐三方GMP問答對比分析》、《兔年談之九：EDQM-CEP認證進入2.0時代》、《兔年談之十：NMPA加入PIC/S進度和PIC/S GMP最新變化介紹》、《兔年談之十一：大洋彼岸之風帶來FDA對亞硝胺雜質控制新進展》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。