那些被FDA賦予“生而復(fù)死”的藥品故事

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作者：zhulikou431 來(lái)源：zhulikou431

2024-02-27

創(chuàng)新藥的研發(fā)工作以消耗資金巨大，耗時(shí)漫長(zhǎng)而且具有較高的失敗率而被行業(yè)稱為向死而生的工作。本文將匯總過(guò)去幾年美國(guó)FDA針對(duì)已上市藥品再次撤銷(xiāo)批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，為藥界同仁參考。

創(chuàng)新藥的研發(fā)工作以消耗資金巨大，耗時(shí)漫長(zhǎng)而且具有較高的失敗率而被行業(yè)稱為向死而生的工作。那些已經(jīng)獲得各國(guó)藥政機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的幸運(yùn)兒本來(lái)就稀少，而有些產(chǎn)品即使僥幸獲得批準(zhǔn)，如果上市后表現(xiàn)一般或者沒(méi)有完成藥政機(jī)構(gòu)要求的后續(xù)研究任務(wù)，或者研究數(shù)據(jù)很不理想，也會(huì)再次被注銷(xiāo)。本文將匯總過(guò)去幾年美國(guó)FDA針對(duì)已上市藥品再次撤銷(xiāo)批準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，為藥界同仁參考。

第一部分：Pepaxto批準(zhǔn)又撤市的悲慘故事

2024年2月23日，F(xiàn)DA發(fā)布了最終決定，撤銷(xiāo)了Pepaxto (melphalan flufenamide)的批準(zhǔn)。該決定由FDA的CBER主任Peter Marks作為委員會(huì)負(fù)責(zé)人員來(lái)發(fā)布此消息。這也是FDA首次使用2023年頒布的修訂后的加速審批撤銷(xiāo)程序（《2022 年食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)的一部分）。Pepaxto撤市理由如下：（1）作為加速批準(zhǔn)條件進(jìn)行的驗(yàn)證性研究沒(méi)有證實(shí)Pepaxto的臨床獲益；（2）現(xiàn)有證據(jù)表明，Pepaxton在其使用條件下沒(méi)有被證明是安全或有效的（圖1）。

圖1 FDA對(duì)Pepaxto的最終撤銷(xiāo)決定

圖1 FDA對(duì)Pepaxto的最終撤銷(xiāo)決定（圖源FDA官網(wǎng)）

Pepaxto撤市始末

Pepaxto是Oncopeptides公司研發(fā)的一款靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC藥物，也是FDA批準(zhǔn)的首款抗癌多肽偶聯(lián)藥物（PDC），于2021年2月26日獲得FDA加速批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松治療R/R MM患者。藥物獲批的同時(shí)FDA要求Oncopeptides繼續(xù)開(kāi)展驗(yàn)證性III期OCEAN試驗(yàn)。之后Pepaxto的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)OCEAN報(bào)告了令人失望的結(jié)果。該試驗(yàn)不僅未能達(dá)到總生存期（OS）的臨床終點(diǎn)，且Pepaxto治療組患者的死亡人數(shù)比對(duì)照組更高（總體生存/風(fēng)險(xiǎn)比1.104）。FDA由此暫停了Pepaxto的試驗(yàn)，之后發(fā)布了 Pepaxto 的安全警示并決定在2021年10月28日召開(kāi)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議，對(duì)Pepaxto的安全性進(jìn)行評(píng)估。

未等到FDA專(zhuān)家會(huì)召開(kāi)， 2021年10月22日，Oncopeptides宣布主動(dòng)從市場(chǎng)撤下Pepaxto。但在2022年1月，Oncopeptides表示撤回Pepaxto退市的申請(qǐng)，要"與FDA密切溝通，重新審查臨床數(shù)據(jù)"。但美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)Oncopeptides新的分析結(jié)果并不認(rèn)同，Pepaxto仍需要接受審判。2022年7月20日，F(xiàn)DA再次宣布召開(kāi)ODAC以對(duì)Pepaxto的受益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

2022年12月7日，F(xiàn)DA遵循了專(zhuān)家會(huì)成員的意見(jiàn)，正式宣布撤銷(xiāo)對(duì)Pepaxto的加速批準(zhǔn)，禁止其在市銷(xiāo)售。2023年8月，Oncopeptides對(duì)FDA的撤回提出了上訴。2月23日的這一決定是FDA對(duì)此上訴的回應(yīng)。根據(jù)新修訂的加速審批撤銷(xiāo)程序，F(xiàn)DA向Oncopeptides出具了擬議撤回批準(zhǔn)的通知、擬議撤回的解釋、會(huì)議機(jī)會(huì)以及向?qū)T（或指定人員）提出書(shū)面上訴。Oncopeptides提交書(shū)面申訴后，并會(huì)見(jiàn)了專(zhuān)員的指定人員。

第二部分：美國(guó)市場(chǎng)上其他獲得批準(zhǔn)又撤銷(xiāo)的藥品故事

FDA最早于1992年為了應(yīng)對(duì)HIV/AIDS 危機(jī)，而設(shè)立加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval ,AA）。2012年加速批準(zhǔn)寫(xiě)入食品藥品安全與創(chuàng)新法案(FDASIA) 之后，加速批準(zhǔn)的數(shù)量開(kāi)始明顯增加，其中以抗腫瘤藥物為主(圖2)。

圖2 FDA加速批準(zhǔn)的變革

加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval ,AA）與傳統(tǒng)批準(zhǔn)相較而言，藥物上市的中位時(shí)間提前了3.1年，因此也成為眾多腫瘤新藥上市的主要途徑。但加速批準(zhǔn)這種途徑在執(zhí)行過(guò)程中也有諸多爭(zhēng)議，主要集中在以下三個(gè)方面：替代終點(diǎn)的臨床獲益驗(yàn)證，完成確證性研究的時(shí)間，以及驗(yàn)證失敗藥物的撤市問(wèn)題。

截止目前為止，F(xiàn)DA撤銷(xiāo)的加速批準(zhǔn)的藥物共27種，匯總?cè)缦?，供大家參考?/p>

藥品名稱	加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥	加速批準(zhǔn)日期	撤銷(xiāo)日期
Pepaxto (melphalan flufenamide)	與地塞米松聯(lián)用于治療三重難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）	02/26/2021	02/23/2024
Ukoniq (umbralisib)	既往至少接受過(guò)一種基于抗CD20的方案的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）成年患者	2/5/2021	5/31/2022
Ukoniq (umbralisib)	既往至少接受過(guò)三種系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者	2/5/2021	5/31/2022
Gavreto (pralsetinib)	治療需要全身治療的12歲及以上晚期或轉(zhuǎn)移性ret突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)的成人和兒童患者	12/1/2020	7/20/2023
Blenrep (belantamab mafodotin-blmf)	復(fù)發(fā)或難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤(MM)的成人患者，既往至少接受過(guò)四種治療，包括抗cd38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑	8/5/2020	2/6/2023
Keytruda (pembrolizumab)	在基于鉑的化療和至少一種其他既往治療中或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌	6/17/2019	3/30/2021
Tecentriq (atezolizumab)	與紫杉醇蛋白結(jié)合治療腫瘤表達(dá)PD-L1的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性癌癥（任何強(qiáng)度的PD-L1染色的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞覆蓋腫瘤面積的1%），如FDA批準(zhǔn)的測(cè)試所確定。	3/8/2019	10/6/2021
Copiktra (duvelisib)	既往至少2次全身治療后復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者的治療	9/24/2018	12/17/2021
Opdivo (nivolumab)	鉑類(lèi)化療和至少一種其他療法后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌	8/16/2018	12/29/2020
Keytruda (pembrolizumab)	適用于復(fù)發(fā)性或局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，其腫瘤表達(dá)PD-L1[CPS≥1]，通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的測(cè)試確定，在兩種或兩種以上先前的治療方案（包括氟嘧啶和含鉑化療）和HER2/NEU靶向治療（如適用）后疾病進(jìn)展	9/22/2017	2/4/2022
Opdivo (nivolumab)	先前用索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌	9/22/2017	7/23/2021
Imfinzi (durvalumab)	在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌	5/1/2017	2/19/2021
Tecentriq (atezolizumab)	局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)患者，不符合含順鉑化療的條件，且其腫瘤表達(dá)PD-L1(經(jīng)FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)確定)，或無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，不符合任何含鉑化療的條件	4/17/2017	12/2/2022
Imbruvica (ibrutinib)	需要全身治療且既往接受過(guò)至少一種基于抗CD20的治療的成人邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者	1/18/2017	5/18/2023
Lartruvo (olaratumab)	與多柔比星聯(lián)合用于組織學(xué)亞型適合含蒽環(huán)類(lèi)方案且不適于放療或手術(shù)治療的成人軟組織肉瘤患者。	10/19/2016	2/25/2020
Tecentriq (atezolizumab)	在含鉑化療期間或之后，或在新輔助或含鉑化療輔助治療的12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌	5/18/2016	4/13/2021
Farydak (panobinostat)	聯(lián)合硼替佐米（BTZ）和地塞米松（DEX）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者，這些患者之前至少接受過(guò)2種方案，包括BTZ和免疫調(diào)節(jié)劑。	2/23/2015	3/24/2022
Zydelig (idelalisib)	用于治療既往至少接受過(guò)2次全身治療的患者中的復(fù)發(fā)性濾泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和既往至少接受2次全身療法的患者中復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）	7/23/2014	2/18/2022
Imbruvica (ibrutinib)	既往至少接受過(guò)一次治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者	11/13/2013	5/18/2023
Marqibo (vincristine sulfate liposomal)	費(fèi)城（PH）染色體陰性（-）ALL再次復(fù)發(fā)或更嚴(yán)重復(fù)發(fā)的成年人，或其疾病在2個(gè)或更多抗白血病治療系列后進(jìn)展的成年人	8/9/2012	5/2/2022
Istodax (romidepsin)	既往至少接受過(guò)一次治療的外周T細(xì)胞淋巴瘤患者	6/16/2011	7/30/2021
Oforta (fludarabine phosphate)	適用于患有B細(xì)胞CLL的成人，其在用至少一種含標(biāo)準(zhǔn)烷基化劑的方案治療期間或之后沒(méi)有反應(yīng)或進(jìn)展	12/18/2008	12/31/2011
Avastin (bevacizumab)	與紫杉醇聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌癥未接受化療的患者	2/22/2008	11/18/2011
Bexxar (tositumomab and iodine i 131 tositumomab)	適用于未接受利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)或難治性低級(jí)別卵泡或轉(zhuǎn)化CD20+NHL患者	12/22/2004	10/23/2013
Iressa (gefitinib)	鉑基和多西他賽化療失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的單一療法	5/5/2003	4/25/2012
Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)	適用于60歲或以上首次復(fù)發(fā)且不適合進(jìn)行細(xì)胞毒性化療的CD33+AML患者	5/17/2000	11/28/2011
Celebrex (celecoxib)	作為常規(guī)護(hù)理的輔助手段，減少家族性腺瘤性息肉病患者中腺瘤性結(jié)腸息肉的數(shù)量	12/23/1999	6/8/2012

分析

從上面的這些藥品的悲慘故事，可以看出美國(guó)FDA對(duì)于藥品加速批準(zhǔn)和撤銷(xiāo)的程序日趨完善，優(yōu)秀藥品獲批通道和不良藥品退出通道都非常清晰。這一點(diǎn)，中國(guó)NMPA應(yīng)該學(xué)習(xí)，并盡快完善國(guó)內(nèi)相關(guān)的退出機(jī)制。

參考信息

1-FDA官網(wǎng)信息。

作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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