隨著在2021年中國國家藥監(jiān)局發(fā)布了針對(duì)變更的系統(tǒng)文件，但是，由于固有的管理慣性，以及各省局對(duì)于國家局文件理解不一，導(dǎo)致各省局對(duì)于制藥企業(yè)場(chǎng)地變更的管理，表現(xiàn)為異彩紛呈。如果這個(gè)變更發(fā)生在不同省局之間，會(huì)讓局勢(shì)變的更復(fù)雜。本文將介紹目前各省局對(duì)于制藥企業(yè)變更管理的情形，并分析其產(chǎn)生的背后邏輯；希望可以為制藥同仁提供借鑒。
第一部分：2021年之前的庸俗做法
在2021年之前，雖然國家藥監(jiān)局也發(fā)布了針對(duì)各類藥品變更管理的很多技術(shù)文件，但是由于很多省局不認(rèn)真學(xué)習(xí)這些文件，導(dǎo)致一直對(duì)于藥品變更的認(rèn)識(shí)存在偏差。當(dāng)時(shí)有一個(gè)荒唐的看法：藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性這些屬性是脫離于生產(chǎn)場(chǎng)地影響的；也就是說，如果企業(yè)發(fā)生場(chǎng)地變更，不是看這個(gè)變更項(xiàng)目對(duì)于藥品上述本質(zhì)屬性的影響大小，而是一律采用庸俗思維和做法。下面表格可以解釋當(dāng)時(shí)的操作細(xì)節(jié)：
第二部分：國家局文件的演變之路
對(duì)于制藥企業(yè)場(chǎng)地變更的管理思路，國家局是如何看到的？是如何轉(zhuǎn)變思路的？如果學(xué)員不對(duì)比學(xué)習(xí)和研究多個(gè)版本的指導(dǎo)原則，是很難看清其中的演變之路的。下表展示了這種變化趨勢(shì)：
解析：如果制藥企業(yè)同仁，認(rèn)為對(duì)于生產(chǎn)制品企業(yè)，如果發(fā)生場(chǎng)地變更后判斷原則，也和上面提到的中藥變更指導(dǎo)原則或者化藥變更指導(dǎo)原則一致，那就大錯(cuò)特錯(cuò)了。生物制品企業(yè)如果發(fā)生場(chǎng)地變更，必須嚴(yán)格按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中的要求來執(zhí)行，企業(yè)不能自己評(píng)估確定。
第三部分：制藥企業(yè)場(chǎng)地變更對(duì)生產(chǎn)許可證的情況
對(duì)于上市前發(fā)生場(chǎng)地變更的，這個(gè)階段變更管理比上市后要求要低，不涉及生產(chǎn)許可證的變更。然而，對(duì)于上市后生產(chǎn)地址變更，一旦發(fā)生變更，要首先評(píng)估這個(gè)變更對(duì)生產(chǎn)地址的影響。下表展示了各種情形：
分析：這種變更情況，只適用于國內(nèi)的生產(chǎn)地址變更。如果某個(gè)MAH想實(shí)施跨境轉(zhuǎn)移，情況則更復(fù)雜，因此不在本文討論此問題。
第四部分：制藥企業(yè)場(chǎng)地變更對(duì)注冊(cè)信息的影響分析
這個(gè)問題既復(fù)雜，又簡(jiǎn)單。為了清晰表達(dá)，按照討論來分類介紹：
第一：生物制品企業(yè)如果發(fā)生場(chǎng)地變更，必須嚴(yán)格按照《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中的要求來執(zhí)行，企業(yè)不能自己評(píng)估確定。
第二：對(duì)于中藥和化藥產(chǎn)品，藥品自身的安全性、有效性和質(zhì)量可控性受到工藝、處方、包材、儲(chǔ)存條件和直接接觸設(shè)備的影響程度是最明顯的。因此，當(dāng)發(fā)生一個(gè)變更后，企業(yè)需要組織技術(shù)團(tuán)隊(duì)，根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中的技術(shù)要求來綜合分析判斷。
第三：很多變更在發(fā)生時(shí)，不能很快判斷變更影響和分級(jí)大小，需要結(jié)合進(jìn)一步研究和對(duì)比信息，來完成最后判斷。
第四：如果企業(yè)對(duì)某個(gè)變更分類和藥政部門存在看法差異，建議企業(yè)及時(shí)按照各類程序和省局、CDE進(jìn)行溝通。
第五：那種不是根據(jù)生產(chǎn)地址對(duì)藥品影響大小來判斷變更，而是一律一刀切、做3批的庸俗做法，是非常陳舊和不合理的。假如變更前車間布局、潔凈區(qū)級(jí)別、室內(nèi)氣流分布、設(shè)備參數(shù)（結(jié)構(gòu)、功能、材質(zhì)、參數(shù)等）和變更后情況對(duì)比的結(jié)果是高度一致，對(duì)于中藥和化藥企業(yè)是可以得到這類變更是微小變更的合理結(jié)論的。這才是2021年國家局變更指導(dǎo)原則的真諦！
匯總分析
綜上所述，各省局審評(píng)團(tuán)隊(duì)、各企業(yè)技術(shù)團(tuán)隊(duì)，必須全面、深刻、綜合和反復(fù)的學(xué)習(xí)國家局上述文件，才能建立符合2024年春天的變更管理邏輯思維。對(duì)于那些知錯(cuò)就改，及時(shí)修訂本省局文件的做法，筆者表示點(diǎn)贊。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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