近日，歌禮制藥發(fā)布公告，宣布了有關(guān)法尼醇X受體（FXR）激動劑ASC42的戰(zhàn)略決定：對ASC42治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的II期臨床試驗數(shù)據(jù)進行全面分析后，決定不再繼續(xù)開展ASC42治療PBC的臨床試驗。
在該II期臨床試驗中，研究包括三個ASC42活性治療組（5mg、10mg和15mg，每日一次）和一個安慰劑對照組。結(jié)果表明，與目前開發(fā)的新型PBC候選藥物相比，ASC42未顯示出競爭優(yōu)勢。
此外，公司也決定不再繼續(xù)開展ASC42聯(lián)用治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，舊稱NASH）的臨床研究，以及ASC42治療乙肝的臨床研究。
具有BIC潛力的ASC42為何沒能走到最后？
法尼醇X受體 (FXR)是一種核受體，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達。FXR可調(diào)控多個涉及脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的基因表達。
ASC42是歌禮制藥完全自主研發(fā)的一款FXR激動劑，是一款一度有望成為同類最 佳（BIC）的新型高效選擇性FXR激動劑。在治療PBC的I期臨床研究中，參加研究的64例健康受試者分別接受ASC42或安慰劑給藥。在單劑量遞增研究中，給藥劑量為5mg至200mg，單次給藥；在多劑量遞增研究中，給藥劑量為5mg至50mg，每日一次，連續(xù)14天給藥。
結(jié)果顯示，ASC42在給藥單次劑量高達100毫克以及14天多次日劑量高達15毫克的情況下，總體上是安全的，耐受性良好。
然而，近期歌禮制藥在對ASC42治療PBC的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)進行全面分析后，公司做出了不再繼續(xù)開展ASC42治療PBC臨床試驗的戰(zhàn)略決定。原因是，II期研究結(jié)果表明，與目前處于開發(fā)和注冊階段的新型PBC候選藥物相比，ASC42未顯示出競爭優(yōu)勢。
同時，公司也決定不再繼續(xù)開展ASC42聯(lián)用治療MASH和乙肝的臨床研究。
歌禮制藥的落寞
歌禮制藥成立于2013年，并于2018年8月在港交所上市，成為"18A第一股"，當(dāng)時市值在160億港元左右。
在成立初期，作為國內(nèi)肝病領(lǐng)域的頭部研發(fā)企業(yè)之一，歌禮制藥在MASH、PBC賽道的研發(fā)布局備受業(yè)界關(guān)注，相關(guān)在研產(chǎn)品被視為其未來發(fā)展的業(yè)績支柱。
除了自己的商業(yè)化產(chǎn)品外，歌禮制藥還獲得了羅氏"派羅欣"在中國市場的獨家商業(yè)化推廣權(quán)。派羅欣是羅氏自主研發(fā)的改良長效干擾素，通用名為聚乙二醇干擾素α-2a，曾是慢性乙肝和丙肝的主要治療手段之一。
2018年，歌禮制藥從羅氏獲得"派羅欣"在中國市場的獨家商業(yè)推廣權(quán)。2021年，歌禮制藥銷售總收入7670萬元。其中約有85%的收入來自"派羅欣"。2022年上半年，"派羅欣"的業(yè)績占比再創(chuàng)新高，占比86%。
然而好景不長，隨著丙肝和乙肝新規(guī)范化治療方案的普及，市場對"派羅欣"的需求逐年下降。2022年9月，歌禮制藥宣布，將終止向羅氏提供"派羅欣"的商業(yè)推廣服務(wù)。
"派羅欣"的退出，再加上抗丙肝藥達 諾瑞韋醫(yī)保談判失利等，歌禮制藥從風(fēng)光無限的"18A第一股"，短短五年后，一度淪落至無藥可賣的窘境。
除此之外，2023年6月，歌禮制藥宣布終止抗肝癌候選藥物ASC06和抗HIV新藥ASC09兩款候選藥物的開發(fā)。
ASC06是一款采用RNA干擾遞送技術(shù)開發(fā)的系統(tǒng)性遞送治療藥物，由歌禮制藥從Alnylam引進，擬用于肝癌治療。隨著RNA干擾遞送技術(shù)的研究進展，ASC06采用的RNA干擾遞送技術(shù)已過時，歌禮制藥不得不終止該藥的研發(fā)。
ASC09是一種HIV蛋白酶抑制劑候選藥物，擬開發(fā)用于治療HIV 1型感染。由于針對相同適應(yīng)癥的替代產(chǎn)品已在中國獲批上市，而且療效、安全性及耐藥性更佳，歌禮制藥不得不放棄ASC09的研發(fā)。
"死磕"MASH，歌禮制藥絕地求生
在削減一眾研發(fā)管線后，歌禮制藥將重心聚焦在MASH賽道。目前，THR-β激動劑ASC41和FASN抑制劑ASC40是歌禮制藥的希望所在。
ASC41是一種甲狀腺激素β受體（THR-β）激動劑，在肝臟中通過CYP3A4代謝形成藥理活性代謝物ASC41-A，是國內(nèi)進展最快的THR-β激動劑。
今年1月2日，歌禮制藥公布了ASC41治療MASH的Ⅱ期臨床研究的中期分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：ASC41顯著降低了患者的平均肝臟脂肪水平。第12周時，與基線相比，低劑量和高劑量組ASC41患者的肝臟脂肪含量分別減少了55.0%和68.2%，而安慰劑組減少了13.1%，兩者之間達到統(tǒng)計學(xué)差異。而且ASC41組的肝臟炎癥生物標(biāo)志物（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST））、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）等肝臟炎癥生物標(biāo)志物和血脂指標(biāo)也顯著降低。
結(jié)果公布后，1月3日，歌禮制藥股價高開后迅速上漲，盤中股價漲幅一度漲超11%。
ASC40是一款脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑。FASN是細(xì)胞內(nèi)脂肪酸合成途徑中的關(guān)鍵限速酶，對維持癌細(xì)胞內(nèi)能量代謝和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作用。同時，F(xiàn)ASN也是新生脂肪生成（DNL）途徑中的一種酶，它在 DNL 途徑的最后一個步驟中將膳食糖的代謝產(chǎn)物乙酰輔酶 A和丙二酰輔酶 A轉(zhuǎn)化為飽和脂肪酸棕櫚酸酯。與健康人相比，代謝綜合征和MASH患者的肝臟DNL會增加，F(xiàn)ASN 基因的表達升高。其通過形成飽和脂肪酸來引發(fā)肝損傷、炎癥、胰島素抵抗和纖維化等過程，促進MASH的進展。
因此，F(xiàn)ASN抑制劑具有抑制MASH進展及抗癌的作用。歌禮的ASC40是歌禮制藥和Sagimet Biosciences公司自2019年開始合作推動研發(fā)的，目前在臨床II期階段。在臨床前研究中，ASC40被證明可阻斷FASN的作用，在阻斷的同時不僅能夠減少肝臟脂肪，還可以減少纖維化和炎癥發(fā)生。在IIa期研究中，ASC40改善了MASH患者肝損傷的血清生物標(biāo)志物。2021年，ASC40獲FDA快速通道指定，用于MASH患者治療。
目前來看，ASC41和ASC40均有不錯的臨床潛力，未來有可能在MASH領(lǐng)域大展拳腳。不過歌禮制藥的股價已下跌至1.350港元/股，總市值僅有13.67億港元，留給歌禮制藥的時間不多了。歌禮制藥能抓住MASH這根"救命稻草"嗎，我們拭目以待。
主要參考資料：
1. 歌禮公告
2. https://www.fiercebiotech.com/research/sagimets-nash-drug-glp-1-combo-outperforms-either-alone-fibrosis.
3. Loomba, R., Mohseni, R., Lucas, K. J., Gores, G. J., Neuschwander-Tetri, B. A., & Kemble, G. (2021). TVB-2640 (FASN Inhibitor) for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: FASCINATE-1, a Randomized, Placebo-Controlled Phase 2a Trial. Gastroenterology, 161(5), 1475-1486.
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