3月15日凌晨，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示，Madrigal Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲加速批準(zhǔn)上市，用于治療伴有2期至3期肝纖維化（F2-F3，中重度肝纖維化）的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)稱(chēng)為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH））患者。
40年來(lái)首 款，Resmetirom療效幾何？
MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的更晚期形式。MASH患者常常伴有脂肪變性、炎癥和肝纖維化，若不及時(shí)治療，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝衰竭等。
針對(duì)MASH的藥物研發(fā)，已經(jīng)開(kāi)展了四十多年（1980年提出這一疾?。?。遺憾的是，在Resmetirom獲批之前，尚未有一款藥物獲FDA或EMA批準(zhǔn)上市。吉利德、輝瑞、諾華等跨國(guó)大藥企都曾是這條路上的心碎玩家。
究其原因主要有兩方面：一是MASH致病機(jī)理太過(guò)復(fù)雜。NASH的發(fā)生是由環(huán)境、遺傳、飲食和代謝等多種因素相互作用的結(jié)果，與脂肪酸累積、線(xiàn)粒體功能障礙、胰島素抵抗、免疫信號(hào)異常、脂質(zhì)過(guò)氧化、自由基的產(chǎn)生等多個(gè)因素有關(guān)，而最重要的致病途徑是什么還尚無(wú)定論。
另一方面，針對(duì)MASH藥物的臨床替代終點(diǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較高，長(zhǎng)期以來(lái)FDA要求MASH新藥臨床批準(zhǔn)要求的終點(diǎn)--肝纖維化改善和MASH緩解，需采用肝穿刺活檢作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
鑒于以上兩方面原因，針對(duì)MASH的藥物研發(fā)，可以說(shuō)是一個(gè)巨大的黑洞。不過(guò)，在埋葬了太多藥企的金錢(qián)和淚水后，MASH的藥物開(kāi)發(fā)正在接近成功。
Resmetirom作為一款由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的靶向肝臟甲狀腺激素受體（THR）-β的口服選擇性激動(dòng)劑，能夠激活肝臟中的THR-β亞型，進(jìn)而減少肝臟脂肪，并降低導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂指標(biāo)。
此次獲批主要依據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期MAESTRO-NASH研究，該臨床試驗(yàn)評(píng)估了Resmetirom治療MASH的療效和安全性。結(jié)果顯示，在MASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組（100mg）、低劑量組（80mg）和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%和10%；在纖維化改善≥1級(jí)且MASH不惡化的主要終點(diǎn)上，三個(gè)組的發(fā)生率為26%、24%和14%；在次要終點(diǎn)低密度脂蛋白（LDL-C）降幅上，三個(gè)組分別為-16%、-12%和1%。
從2011年至今，針對(duì)Resmetirom已經(jīng)開(kāi)展了4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，分別為MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究，來(lái)證明Resmetirom的有效性和安全性。
去年4月，Resmetirom獲FDA的突破性療法認(rèn)定，用以治療帶有肝纖維化的MASH患者。如今終于獲得FDA加速批準(zhǔn)，且Resmetirom的處方信息不包括肝活檢診斷要求，可謂是MASH藥物研發(fā)史上的里程碑事件。
據(jù)悉，Resmetirom目前的定價(jià)為每年47400美元，Evercore ISI分析師估計(jì)，根據(jù)無(wú)活檢要求標(biāo)簽，到2030年，Resmetirom的全球銷(xiāo)售額可能達(dá)到約26億美元，峰值時(shí)可能達(dá)到55億美元。
后來(lái)者群狼環(huán)伺，Resmetirom能在百億藍(lán)海中分多少羹
盡管Resmetirom的獲批是一個(gè)里程碑事件，但Madrigal Pharmaceuticals的股價(jià)并未迎來(lái)想象中的暴漲。有意思的是，當(dāng)天在Resmetirom獲批消息被FDA和Madrigal官方放出之前，一份來(lái)自美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)泄露的新聞稿提前宣布了Resmetirom批準(zhǔn)的消息。但Madrigal否認(rèn)收到FDA的通知，該肝病研究協(xié)會(huì)也就此刪掉了新聞稿。這一舉動(dòng)使Madrigal的股價(jià)大跌10%。
而幾個(gè)小時(shí)后，F(xiàn)DA又官宣了Resmetirom的獲批。烏龍事件之后，第二日早晨Madrigal盤(pán)后交易漲幅僅有24.07%。似乎Resmetirom成功獲批的喜悅并未打動(dòng)投資者太多，背后原因主要與Resmetirom的競(jìng)爭(zhēng)者眾多有關(guān)。
據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，全球約有超過(guò)1.15億MASH患者，2030年，這一數(shù)字將達(dá)到3.57億。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球MASH藥物市場(chǎng)達(dá)到19億美元，到2030年，市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)到322億美元。
巨大的市場(chǎng)潛力吸引了眾多藥企入局，僅THR-β激動(dòng)劑，目前全球就有14款產(chǎn)品正在開(kāi)發(fā)MASH適應(yīng)癥。其中進(jìn)度較快的是Viking Therapeutics的THR-β激動(dòng)劑VK2809，也是Resmetirom的強(qiáng)勁對(duì)手。
去年5月，Viking公布了VK2809治療MASH的IIb期Voyage研究結(jié)果，與安慰劑組相比，VK2809（1~10mg）組患者的中位肝臟脂肪含量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg組平均肝臟脂肪含量也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達(dá)84.9%。
另外由于MASH發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，全球在研企業(yè)通過(guò)不同作用途徑來(lái)開(kāi)發(fā)治療藥物。MASH藥物根據(jù)靶點(diǎn)不同可以分為FXR激動(dòng)劑、GLP-1R激動(dòng)劑、FGF21類(lèi)似物和PPAR激動(dòng)劑等，均有多款藥物進(jìn)入II/III期臨床。
尤其是GLP-1靶點(diǎn)。今年2月，禮來(lái)公布了其GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑替爾泊肽（tirzepatide）關(guān)于MASH的一項(xiàng)II期試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，接受最高劑量替爾泊肽治療的患者中，有73.9%達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒(méi)有惡化，對(duì)照組這一比例為12.6%。在低劑量組中，替爾泊肽也讓51.8%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，替爾泊肽甚至可以逆轉(zhuǎn)纖維化程度。
目前，已有多款GLP-1產(chǎn)品在MASH上取得了積極結(jié)果，如諾和諾德的司美格魯肽、默沙東的efinopegdutide、Altimmune的pemvidutide。MASH很可能是GLP-1靶點(diǎn)繼降糖、減重后，要顛覆的下一個(gè)領(lǐng)域。
綜上，Resmetirom雖然在眾多競(jìng)爭(zhēng)者中率先"撞線(xiàn)"，但其并未領(lǐng)先太多，療效也有被后來(lái)者碾壓的可能。獲批只是第一步，接下來(lái)Resmetirom能在百億藍(lán)海中分得多少蛋糕，還要看公司的商業(yè)化能力，這可能也是投資者擔(dān)心的地方。
參考來(lái)源：
1. FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard；Fierce Pharma.
2. https://www.aasld.org/.
3. 西南證券，《醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)題研究：NASH藥物，百億市場(chǎng)下一城》
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