作者：骎丹翼

       近年來(lái)，生物科技和制藥領(lǐng)域出現(xiàn)了一個(gè)明顯的勢(shì)頭，即逐漸將資產(chǎn)開(kāi)發(fā)從腫瘤學(xué)產(chǎn)品向免疫學(xué)方向轉(zhuǎn)移，很多大型制藥公司也在運(yùn)作這樣的戰(zhàn)略部署，包括賽諾菲。

       01

       “精兵簡(jiǎn)政”

       賽諾菲正在部署精簡(jiǎn)和重組，其核心目標(biāo)就是籌集新一代免疫學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要的現(xiàn)金。具體策略包括剝離2022年以10億美元收購(gòu)的免疫腫瘤產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.資產(chǎn)、美國(guó)疫苗商業(yè)業(yè)務(wù)重組，以及關(guān)閉2021年收購(gòu)的NK細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)公司Kiadis Pharma。

       Kiadis Pharma是賽諾菲三年多前以3.5億美元的價(jià)格收購(gòu)的公司。Kiadis最初是因其針對(duì)急性髓性白血病的NK細(xì)胞療法有前景而購(gòu)買的。在賽諾菲探索了各種選擇但未找到可行的前進(jìn)道路后，宣布關(guān)閉Kiadis業(yè)務(wù)而不是剝離該業(yè)務(wù)。此舉反映了賽諾菲優(yōu)先考慮其管道和重新分配資源的更廣泛戰(zhàn)略，特別是在腫瘤學(xué)成本高、臨床試驗(yàn)成功率低的充滿挑戰(zhàn)的研發(fā)環(huán)境中，將重點(diǎn)從腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)向免疫學(xué)。

       賽諾菲又在最近削減了與IGM Biosciences,Inc.于2022年簽署的合作，僅專注于開(kāi)發(fā)三種用于免疫學(xué)和炎癥的IgM激動(dòng)劑抗體，IGM則回收了三個(gè)腫瘤學(xué)資產(chǎn)。IGM Biosciences也同時(shí)宣布，其與賽諾菲全球獨(dú)家合作協(xié)議的重點(diǎn)，現(xiàn)在將轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)僅用于免疫學(xué)和炎癥適應(yīng)癥的免疫球蛋白M(IgM)激動(dòng)劑抗體。根據(jù)最新合作協(xié)議條款，IGM將負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)三個(gè)免疫學(xué)和炎癥靶點(diǎn)的研發(fā)以及I期臨床，之后賽諾菲將接管開(kāi)發(fā)和商業(yè)化以及這些活動(dòng)的所有相關(guān)費(fèi)用。

       賽諾菲近期也再次宣布裁員，作為重整期美國(guó)疫苗部分的第一板斧，但具體裁員計(jì)劃和人數(shù)尚未透露。賽諾菲最近公布了一項(xiàng)新的成本削減舉措，計(jì)劃從2024年到2025年底節(jié)省高達(dá)20億歐元。

       賽諾菲所有的這些舉動(dòng)都在顯示，雖然他們并沒(méi)有也不可能放棄腫瘤學(xué)，但免疫學(xué)開(kāi)發(fā)已經(jīng)占據(jù)了相當(dāng)重要的位置，甚至有些癌癥資產(chǎn)的開(kāi)發(fā)優(yōu)先度受到了影響。

       02

       升級(jí)重磅炸彈

       針對(duì)慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗體itepekimab的重要性在賽諾菲內(nèi)部得到了高度的肯定，而賽諾菲的上市資產(chǎn)Dupixent（dupilumab）針對(duì)COPD的sBLA申請(qǐng)很可能在今年上半年獲得FDA批準(zhǔn)，其PDUFA日期為2024年6月27日。

       在過(guò)去的十年中，越來(lái)越多的證據(jù)表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之間存在聯(lián)系。臨床樣本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗體，其中一些抗體與特定的疾病表型相關(guān)。Dupixent有望通過(guò)阻斷IL-3和IL-4細(xì)胞因子來(lái)靶向其潛在的炎癥途徑。

       Dupixent是賽諾菲與再生元合作開(kāi)發(fā)的藥物，2023年為賽諾菲帶來(lái)了107.2億歐元的收入，用于治療一系列2型炎癥驅(qū)動(dòng)的疾病，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎和結(jié)節(jié)性癢疹。

       如果FDA今年能夠批準(zhǔn)超級(jí)重磅炸彈Dupixent的sBLA申請(qǐng)的話，它將成為第一個(gè)治療慢性阻塞性肺病的生物制劑。

       僅在美國(guó)就有約30萬(wàn)患有2型炎癥的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320萬(wàn)人死于該病，而且很長(zhǎng)一段時(shí)間沒(méi)有任何創(chuàng)新。

       對(duì)于Dupixent針對(duì)COPD的獲批前景以及預(yù)期的市場(chǎng)表現(xiàn)，GlobalData的分析師在一份聲明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市場(chǎng)看起來(lái)非常有前途。Dupixent的作用機(jī)制和臨床數(shù)據(jù)可能會(huì)促進(jìn)他們年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。”

       Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，將Dupixent添加到標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理中可以在52周內(nèi)將中度或重度病情加重減少30%，還可以增強(qiáng)肺功能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，同時(shí)降低癥狀嚴(yán)重程度。在另一項(xiàng)III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的隨訪中使中度或重度急性加重減少了34%，同時(shí)還改善了肺功能。

       03

       3款PIP免疫資產(chǎn)

       賽諾菲免疫學(xué)產(chǎn)品管線的特殊之處，在于他們擁有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）資產(chǎn)。所謂PIP，是特指那些自帶管線的產(chǎn)品，也就是潛在針對(duì)廣闊適應(yīng)癥的藥物。從退位的老藥王Humira到登基的新藥王Keytruda，都是這種自帶一整條管線的藥物，獲得了FDA的兩位數(shù)批準(zhǔn)。賽諾菲管線中潛在的PIP免疫產(chǎn)品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滯劑SAR441566，每種藥物的峰值銷售潛力都超過(guò)50億歐元。

       Amlitelimab的最新IIb期臨床結(jié)果支持其維持特應(yīng)性皮炎（AD）最佳反應(yīng)的潛力，使用amlitelimab治療28周后，AD體征和癥狀持續(xù)改善。使用52周的患者的安全性與amlitelimab 24周的數(shù)據(jù)一致，表明該藥物具有良好的耐受性。Amlitelimab通過(guò)阻斷OX40L（一種非T細(xì)胞消耗機(jī)制）來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和持久的疾病控制。Amlitelimab是賽諾菲領(lǐng)先免疫學(xué)產(chǎn)品線中12種潛在重磅藥物之一，一項(xiàng)2期哮喘研究預(yù)計(jì)將于2024年下半年獲得結(jié)果，另外三項(xiàng)2期研究預(yù)計(jì)將于年底啟動(dòng)。賽諾菲針對(duì)amlitelimab的慢性炎癥性疾病適應(yīng)癥研究包括特應(yīng)性皮炎、哮喘、化膿性汗腺炎、硬皮病、乳糜瀉和脫發(fā)。

       賽諾菲第二項(xiàng)免疫學(xué)PIP資產(chǎn)frexalimab在4月17日也公布了多發(fā)性硬化癥的II期數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了其具有高持續(xù)療效的潛力。數(shù)據(jù)支持frexalimab成為復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的潛在首創(chuàng)新藥的非淋巴細(xì)胞消耗療法。賽諾菲已啟動(dòng)frexalimab治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥和非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥的全球3期研究。

       Frexalimab是第二代性抗CD40L抗體，可阻斷共刺激CD40/CD40L通路，該通路對(duì)于T細(xì)胞/B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的激活以及功能至關(guān)重要。通過(guò)這種獨(dú)特的上游作用機(jī)制，frexalimab有潛力解決多發(fā)性硬化癥中的急性和慢性神經(jīng)炎癥，而不會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞耗竭。

       賽諾菲的第三款潛在PIP藥物SAR441566針對(duì)的也是涉及免疫系統(tǒng)的疾病，包括炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斑塊狀牛皮癬。它是一款小分子口服TNFR1抑制劑，通過(guò)改變可溶性TNFα三聚體的結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮作用，從而阻止TNFα與TNFR1結(jié)合，但不會(huì)干擾TNFα與細(xì)胞膜結(jié)合的信號(hào)傳導(dǎo)。這一機(jī)制使得SAR441566能夠在降低感染風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)提高療效，堪比抗體藥物。

       TNF是一種26kDa II型跨膜蛋白，在炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它可以與兩種I型跨膜受體TNFR1和TNFR2結(jié)合，并對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響。TNFR1主要負(fù)責(zé)促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此，阻斷TNF與TNFR1的結(jié)合是SAR441566控制炎癥的重要治療策略，但比TNF生物制劑更安全。

       賽諾菲目前的管線中，包含34個(gè)涉及免疫和炎癥的項(xiàng)目，其中很多具有成為重磅炸彈的潛力（表1）。

       表1 賽諾菲免疫和炎癥管線潛在重磅炸彈資產(chǎn)

       數(shù)據(jù)來(lái)源：賽諾菲歷年年報(bào)

       如果賽諾菲的這些免疫資產(chǎn)，最終能夠成功撞線并且實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)銷售峰值的話，它們將有望帶來(lái)每年超過(guò)300億美元的收入（包括Dupixent），這也許就是賽諾菲縮減腫瘤學(xué)開(kāi)發(fā)而主攻免疫學(xué)領(lǐng)域的重要?jiǎng)恿χ弧?/p>