應用AiDMET成藥性評估，詮釋全球首創(chuàng)LPA1抑制劑的優(yōu)化歷程

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來源：藥智網(wǎng)

2024-05-23

肺纖維化是一種長期的，可能危及生命的肺部間質(zhì)疾?。↖LD），截至2021年，全球有超過70萬的成年患者。現(xiàn)今對于肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化的治療還未有有效且讓人滿意的療法。

作者： AiDMET-遠憂

BMS-986278作為全球首個溶血磷脂酸受體1LPA1抑制劑，目前正在開展治療肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化的三期臨床，有望成為“first in class”，為肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化患者提供新的醫(yī)療選擇。

BMS-986278的研發(fā)歷程與大部分新藥研發(fā)過程一樣，充滿了艱辛，2021年BMS的科學家們發(fā)表的文章《Discovery of an Oxycyclohexyl Acid Lysophosphatidic Acid Receptor 1(LPA1)Antagonist BMS-986278 for the Treatment of Pulmonary Fibrotic Diseases》披露了BMS-986278研發(fā)最精彩的部分，通過臨床中失敗的分子BMS-986020進行結構優(yōu)化，最終成功獲得理想化合物BMS-986278。下面我將采用AiDMET成藥性預測平臺對這一優(yōu)化階段進行評估和解釋，從中可以看到AiDMET的預測結果與真實臨床結果非常接近，這也提示我們，如果在早期設計中采用AiDMET預測平臺對化合物進行最優(yōu)化的設計，可以提高臨床成功率并節(jié)約上市時間。

表1 全球進入臨床的LPA1抑制劑

全球進入臨床的LPA1抑制劑

注：BMS在臨床2期暫停研究的BMS-986020分子結構的基礎上進行改進，獲得BMS-986278

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

BMS-986020和BMS-986278

圖1 BMS-986020和BMS-986278（Admilparant）化學結構

2011年，Bristol-Myers Squibb通過收購Amira Pharmaceuticals，將一款首創(chuàng)的抗纖維化藥物BMS-986020（AM-152）納入研發(fā)管線，但在后續(xù)的一項6個月的IPF患者Ⅱ期臨床試驗中，BMS-986020雖然證明了其有希望的療效機制，但是由于嚴重膽汁淤積癥的發(fā)生，BMS主動終止了其臨床計劃。

1.BMS-986020存在的問題

BMS后續(xù)對BMS-986020進行回顧性的非臨床毒理學研究，表明BMS-986020的肝膽毒性很可能是由于結構和（或）化學類型所導致的脫靶效應，而不是LPA1的靶點本身引起的?；衔顱MS-986020存在的問題：

（1）BMS-986020的N-氨基甲酸酯在人體內(nèi)容易裂解，生成沒有活性代謝產(chǎn)物1a（Mlo_1），因此需要較大的起效給藥劑量，導致后期臨床中存在安全性隱患。

BMS-986020存在的問題

圖2 AiDMET預測的BMS-986020的代謝產(chǎn)物和文獻中給出的主要代謝產(chǎn)物一致

（2）肝臟毒性，關于BMS-98602的臨床肝膽毒性的原因，最合理的機制假說是肝臟膽汁酸水平的增加。這種毒性通常歸因于BSEP（膽鹽輸出泵）等關鍵轉運體破壞正常的膽汁酸穩(wěn)態(tài)，以及導致膽汁磷脂水平的降低。BMS-986020抑制一些重要的膽汁酸轉運體（BSEP、MPR3和OATP1B1），這些轉運體被證明會介導肝膽毒性。

圖3 AiDMET預測出BMS-986020的肝毒性和轉運體抑制，肝毒性以及對BSEP的抑制，是BMS-986020產(chǎn)生嚴重副作用的主要原因

2.結構優(yōu)化方向

基于BMS-986020存在問題的問題BMS提出了化合物結構的改進方法，（1）先降低親脂性（cLogP）和（2）增加C(sp3)分數(shù)（定義為分子中C(sp3)碳/總碳的數(shù)量）[即分子中較少的芳香碳，這是降低毒性風險的一種方法]，（3）降低對關鍵肝轉運蛋白（如BSEP、MPR3和OATP1B1）抑制作用，（4）用一個代謝上藥效更強的基團取代不穩(wěn)定異惡唑N-氨基甲酸酯部分。

3.結構優(yōu)化過程

BMS-986020（化合物1）是一種親脂性羧酸，具有相對較高的cLogP值5.87（在pH 6.5條件下，搖瓶測得的logD=3.60）、少量的可旋轉鍵和0.21的低C(sp3)分數(shù)。這些性質(zhì)的組合可能會導致藥劑學不理想，經(jīng)過初步的SAR發(fā)現(xiàn)，化合物4反式(±)-3-氧苯基環(huán)己基酸具有更高的C(sp3)值0.35和略低的cLogP值4.84，因此化合物4為系統(tǒng)地探索分子中的其他藥效團提供了一個很好的起點。

結構優(yōu)化過程

圖4 文獻中給出的化合物1、3、4的理化活性數(shù)據(jù)以及AiDMET預測的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)

由于N-氨基甲酸異惡唑部分在人體內(nèi)代謝不穩(wěn)定，因此對化合物4的N-氨基甲酸酯部分的SAR進行了廣泛的研究。研究者主要從下圖的三個方向進行SAR研究，最終發(fā)現(xiàn)了N-環(huán)丁基甲基N-甲基氨基甲酸酯類似物25（BMS-986234），這是在該項目這一階段的第一個臨床候選物。化合物25的C(sp3)分數(shù)（0.625）和極性（cLogP=3.16；logD（pH6.5）=2.30）均顯著高于BMS-986020（化合物1）?；衔?5具有良好抑制效力和成藥性質(zhì)。

結構優(yōu)化過程

圖5 以化合物4為起點的三種SAR研究

圖6 AiDMET預測化合物1和化合物25的性質(zhì)，化合物25與初始化合物1（BMS-986020）相比，極性顯著升高（logD降低）溶解度增大，血漿蛋白結合率降低（游離部分升高），肝毒性降低，BSEP的抑制降低。

BMS對化合物25的進一步SAR研究，想進一步改善代謝以及清除率，研究集中在25的N-氨基甲酸酯部分和兩個雜芳環(huán)的變化上，最終獲得極性較高且活性、轉運體和PK特性均較好的化合物33，作為目前的LPA1拮抗劑臨床候選藥物BMS-986278進入開發(fā)階段。

結構優(yōu)化過程

圖7 化合物25和化合物33（Admilparan）的結構

在BMS-986020的成藥性優(yōu)化過程中，AiDMET平臺預測出的結果與真實試驗結果高度吻合，包括有代謝產(chǎn)物的預測、轉運蛋白抑制的評估以及結構優(yōu)化后的成藥性提升預測，這充分證明了該平臺的強大的預測能力和精準度。

天智藥成團隊開發(fā)的AiDMET成藥性預測平臺是一款功能強大的分子成藥性預測工具，利用人工智能預測模型從分子結構出發(fā)全面呈現(xiàn)出一種新化學物質(zhì)的潛在ADMET成藥性參數(shù)：從簡單的物理化學性質(zhì)（如氫鍵能力、分子質(zhì)量、溶解度和親脂性等）到完整的ADMET參數(shù)預測（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布體積和半衰期等），能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、排泄、毒性等160多項參數(shù)的預測服務，讓您的新藥設計更高效。

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