2020年我國發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》，首次提出了突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批和特別審批等四種藥品加快上市程序，為臨床急需藥品從研發(fā)到上市鋪筑了快速審批的“高速公路”。

       其中，附條件批準程序不同于其它三種服務于研發(fā)注冊的程序，直接在臨床時間上開啟“綠燈”，縮短了臨床試驗到上市的時間。

       但附條件批準上市，并不意味著獲批適應癥研發(fā)階段的結束，最終的命運依然存有變數(shù)。

       過河不拆橋，

       新冠產品命運的延續(xù)

       據(jù)不完全統(tǒng)計，自2020年《藥品注冊管理辦法》實施以來，已有97款藥品附條件批準上市，其中，涉及新冠的產品有10款，包含5款新冠疫苗（其他新冠疫苗通過納入緊急使用上市）和5款新冠治療藥物。

       新冠疫苗完成使命，技術沉淀不能丟。之前，在新冠疫情的陰影下，通過附條件批準上市的新冠產品已完成了歷史使命，特別是新冠疫苗，從目前的新冠應對措施來看，暫時不再有市場需求，一眾疫苗藥企的業(yè)績在經過因新冠疫苗導致業(yè)績大幅下滑的修復后，早已回歸常規(guī)疫苗的市場角逐中。

       值得一提的是，雖然新冠疫苗已成為過去時，但沉淀的技術卻還在延續(xù)，如石藥集團的新冠mRNA疫苗(SYS6006），是我國首款上市的mRNA疫苗。新冠疫情的出現(xiàn)，讓mRNA技術路線被推上研發(fā)熱潮，缺席mRNA就意味著趕不上下一個藥物研發(fā)黃金地，2024年6月25日，石藥集團的SYS6020獲國家藥監(jiān)局批準開展臨床試驗，該產品是全球首款獲批臨床試驗的基于mRNA-LNP的細胞治療產品，標志著我國的mRNA技術路線又踏上了新的征程。

       因治新冠聞名，奔著“他鄉(xiāng)”而去。在新冠疫情期間，通過附條件批準上市的5款新冠治療藥物分別為阿茲夫定片、阿泰特韋片/利托那韋片、來瑞特韋片、氫溴酸氘瑞米德韋片和先諾特韋片/利托那韋片，在后疫情時代，雖然5款藥物名聲響，但在新冠適應癥市場上的表現(xiàn)不及常規(guī)感冒藥，但并不完全意味著其命運的終結。

       阿茲夫定片在附條件批準用于治療新冠之前，就已附條件批準用于與核苷逆轉錄酶抑制劑及非核苷逆轉錄酶抑制劑聯(lián)用，治療高病毒載量（HIV-1RNA≥100000copies/ml）的成年HIV-1感染患者，“雙重身份”的阿茲夫定片，因新冠名聲大噪，不僅在2023年被納入醫(yī)保目錄，且商業(yè)化進程快速推進。藥智數(shù)據(jù)顯示，阿茲夫定片2023年國內公立醫(yī)療機構銷售額為10.96億元，同比增長261.53%，在回歸HIV領域后，也算得上是一位驍勇之將。

       氫溴酸氘瑞米德韋片作為以新冠適應癥注冊申報獲批的1類創(chuàng)新藥，在2023年1月附條件批準后，就向另一熱門適應癥進發(fā)，藥智數(shù)據(jù)顯示，2023年2月，旺山旺水生物/中科院上海藥物研究所/中科院武漢病毒研究所就以干混懸劑的劑型，提交了用于治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染的臨床申請，且在2023年5月獲批臨床，目前已推進至2期臨床試驗階段。

       圖1 氫溴酸氘瑞米德韋臨床適應癥研發(fā)情況

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       附條件批準，

       并非“護身符”

       除了新冠產品外，其他附條件批準的藥品命運如何？筆者根據(jù)CDE官網公示的附條件批準品種的具體情況整理了77款產品（詳見文末，數(shù)據(jù)截至7月7日），其中，15款藥品附條件批準狀態(tài)發(fā)生變動。

       表1 15款附條件批準狀態(tài)變動藥品情況

       數(shù)據(jù)來源：根據(jù)CDE官網公示整理

       10個產品“修成正果”。能夠通過附條件批準的藥品，都是在臨床上取得突破性治療數(shù)據(jù)的佼佼者，不僅達到現(xiàn)有治療藥物和手段無法企及的高度，而且也是市場所急迫的，一旦順利完成常規(guī)批準身份的轉換，市場表現(xiàn)必將一飛沖天。

       77款藥品中，已有10款轉為常規(guī)批準，絕大部分藥品2023年國內公立醫(yī)療機構銷售額已破億，其中，替雷利珠單抗注射液達28.91億元，值得一提的是，該藥品的另一項用于不可切除或轉移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實體瘤患者適應癥也獲附條件批準，一旦轉為常規(guī)批準，市場前景不可限量。

       注射用維泊妥珠單抗和注射用鹽酸曲拉西利是唯二的兩款銷售額暫未破億的產品，2023年國內公立醫(yī)療機構銷售額分別為0.57億元和0.11億元，但注射用維泊妥珠單抗是在2023年1月才獲附條件批準，轉為常規(guī)批準也不過數(shù)月之久，2024年銷售額破億已無懸念。

       而注射用鹽酸曲拉西利也是在2023年10月才轉為常規(guī)批準，2023年12月，國家藥監(jiān)局同意G1Therapeutics將該藥生產技術轉讓至先聲藥業(yè)，首批地產化產品在4月下線，提升了患者可及性。同月，中國臨床腫瘤學會（CSCO）發(fā)布的《CSCO小細胞肺癌診療指南（2024版）》，更新了廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療推薦，由Ⅱ級推薦、2A類證據(jù)修改為Ⅰ級推薦、1A類證據(jù)；復發(fā)小細胞肺癌二線治療推薦，由2A類證據(jù)修改為1A類證據(jù)，種種跡象表明，注射用鹽酸曲拉西利將在2024年發(fā)起市場滲透“總攻”。

       轉為常規(guī)批準才能打破臨床用藥的觀望狀態(tài)，這在即將“修成正果”的藥品市場表現(xiàn)上也得以印證，艾伏尼布片、普樂沙福注射液、注射用卡非佐米和富馬酸吉瑞替尼片等4款附條件批準的藥品適應癥，目前正處于補充申請階段，在“轉正”之前的市場表現(xiàn)一般，其中，注射用卡非佐米和富馬酸吉瑞替尼片2023年銷售額最高，雖然均在2021年就已獲批，但直到2023年，離破億還有較遠差距。

       附條件批準并非“護身符”。琥珀酸莫博賽替尼膠囊在2023年1月獲國家藥監(jiān)局附條件批準，但在2024年4月注銷了批準的適應癥，武田制藥（中國）的公告顯示，是由于3期EXCLAIM-2臨床試驗結果未達到主要研究終點，不符合之前國家藥監(jiān)局授予的附條件批準確證性研究數(shù)據(jù)要求。

       值得注意的是，琥珀酸莫博賽替尼膠囊當初所附條件的研究時限定為4年，決定命運的時刻尚遠，但卻如此早的選擇放棄，究其原因，與武田制藥的開發(fā)策略有極大的關系。

       琥珀酸莫博賽替尼膠囊早在2021年9月就基于Exkivity1/2期二線單臂試驗，獲美國FDA加速批準上市，成為全球首款且唯一獲批的治療EGFR20號外顯子插入突變晚期非小細胞肺癌口服靶向藥，之后獲國家藥監(jiān)局附條件批準同樣基于Exkivity1/2期試驗。

       在接下來的臨床試驗中，武田制藥并沒有延續(xù)二線應用，轉而將研究瞄準一線治療，但在2023年7月，武田制藥披露了琥珀酸莫博賽替尼膠囊對比含鉑化療，用于一線治療的EXCLAIM-2試驗因無效而終止，這時再調頭繼續(xù)二線治療的臨床研究已為時過晚。彼時，強生的埃萬妥單抗聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中開展的3期PAPILLON研究取得積極結果，此外，迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼片即將在國內附條件批準，3款針對EGFRexon20ins的藥物均獲批在二線。

       因何推新規(guī)，

       為何又放緩腳步

       目前，我國的藥品附條件批準程序框架是在2020年建立起來的，在《藥品注冊管理辦法》發(fā)布之后，又出臺了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序》和《藥品附條件批準上市技術指導原則》，為進一步完善該程序，2023年8月，藥監(jiān)局發(fā)布了新的《工作程序》修訂稿征求意見稿。

       圖2 中國附條件批準相關政策發(fā)展路徑

       圖片來源：安永EY公眾號

       治療領域扎堆，后續(xù)臨床動力不足。CDE《2023年度藥品評審報告》顯示，2020年至2023年，共有107個適應癥獲附條件批準，其中，腫瘤、新冠、血液疾病、內分泌疾病、抗感染、風濕性及免疫疾病和外科領域的適應癥分別為84個、13個、5個、2個、1個、1個和1個，其中，腫瘤領域最多，占79%，若剔除新冠疫情的特殊影響，腫瘤領域將占到近90%。

       圖3 2020年至2023年附條件批準藥品適應癥分布情況（按適應癥計）

       圖片來源：CDE《2023年度藥品評審報告》

       作為同樣廣受臨床關注的兒童群體，特別是罕見病群體，獲批的藥品鳳毛麟角，2020年以來，兒童用藥方面，僅在2022年有6個適應癥附條件批準，其他年度均無進展，至于罕見病方面，在2020年附條件審批程序制度建立當年曇花一現(xiàn)，有3個適應癥獲批，之后就偃旗息鼓，筆者認為，若不是近年來國家醫(yī)保等政策大力向罕見病藥物傾斜，怕是2023年也將為零。

       表2 2020年至2023年附條件批準藥品患者領域分布（按適應癥統(tǒng)計）

       數(shù)據(jù)來源：安永EY公眾號

       大量研發(fā)資源的集中，也導致非腫瘤領域研發(fā)動能的欠缺，比如賽諾菲的普樂沙福注射液在2020年8月獲國家藥監(jiān)局附條件批準上市，目前還未轉為常規(guī)批準，但這期間，已有3家藥企的國產藥物獲批，這不僅影響藥企創(chuàng)新研發(fā)的積極性，且浪費了大量的臨床研發(fā)資源。

       圖4 國產普樂沙福注射液獲批情況

       圖片來源：國家藥監(jiān)局官網

       2023版的征求意見稿中，明確提出藥品獲附條件批準上市后，原則不再同意其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請，此外，在轉為常規(guī)批準之前，不受理仿制藥注冊申請，也不批準生物類似藥上市注冊申請，因此，要想通過附條件批準的“綠燈”，除了藥企間的競速外，更重要的是選準目標，倒逼藥企研發(fā)資源在疾病領域的分散。

       此外，我國常規(guī)批準轉化率較低，CDE報告顯示，2020年《藥品注冊管理辦法》實施以來，到2023年底，有95個藥品附條件批準上市，其中，19個藥品完成上市后研究轉為常規(guī)批準，轉化率僅為20%，而美國和歐盟的轉化率約為50%和39%，一方面是因為我國附條件批準實施較晚，另一方面是給予的“寬限期”較長，附條件批準的91個適應癥中，有38個適應癥研究時限為5年。

       2023版的征求意見稿中，明確提出藥品附條件上市申請遞交前，就應已啟動確證性研究，且要以首例受試者入組為判斷是否啟動的標準，此外，完成時限原則上不超4年。

       值得注意的是，征求意見稿的征求期限早在2023年9月25日就結束，至今已過去9個多月，并未見正式文件發(fā)布，筆者分析，該政策的變化，對國內藥企研發(fā)格局有著巨大的影響，比如迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼片，若是按征求意見稿的規(guī)定，恐怕就無出頭之日了，管理層也在衡量利弊，對政策的變化慎之又慎。

       在新規(guī)發(fā)布之前，已放緩獲批腳步，國家藥監(jiān)局查詢顯示，截至目前，僅有6個藥品的各1項適應癥獲附條件批準，其中，首次批準上市的藥品有4個，分別為瑞普替尼膠囊、戈利昔替尼、妥拉美替尼膠囊和澤沃基奧侖賽注射液，而2023年，剔除新冠附條件批準的藥品有17個（適應癥同為17），其中首次批準的藥品為12個，2024年半年過去，通過數(shù)量僅為上一年的三成。

       結語

       附條件批準程序的意義，在于為早期臨床試驗數(shù)據(jù)支持能夠治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及臨床急需的藥品開“綠燈”，并不是讓藥企憑借早期優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，以附條件批準名義爭取早獲批，如何避免藥企臨床資源扎堆，又不影響研發(fā)激情，還要保障臨床用藥的持續(xù)更新，才是未來新規(guī)要解決的問題。

       參考來源：

       1.石藥集團公告

       2.武田制藥（中國）官網

       3.CDE官網及年度藥品審評報告

       4.中國經營報《沖擊一線未果武田制藥莫博賽替尼在美主動退市》