近日，《Nature》雜志子刊Scientific Reports在線發(fā)表了一篇題為《利用分子動(dòng)力學(xué)優(yōu)化BGM0504，增強(qiáng)雙靶點(diǎn)激動(dòng)作用，以對(duì)抗糖尿病和肥胖癥》的文章，其內(nèi)容顯示，博瑞醫(yī)藥BGM0504分子設(shè)計(jì)更優(yōu)，在GLP-1R/GIPR的激動(dòng)活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍。
這是一項(xiàng)基于AI和計(jì)算機(jī)模擬的分子優(yōu)化設(shè)計(jì)，通過(guò)進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)了母肽分子在電鏡下無(wú)法觀察到的關(guān)鍵鹽橋，并針對(duì)性地優(yōu)化了側(cè)鏈的位置，最終，對(duì)新的肽激動(dòng)劑BGM0504進(jìn)行了相應(yīng)的體內(nèi)、體外試驗(yàn)，證明BGM0504與Tirzepatide相比具有更為優(yōu)越的療效。
優(yōu)化設(shè)計(jì)
Nature作為SCI四大期刊之一，與科學(xué)(Science)、細(xì)胞(Cell)和美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(PNAS)一起，在學(xué)術(shù)界享有崇高的聲譽(yù)，也是科學(xué)研究領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。
作為Nature旗下期刊，Scientific Reports目前由Nature-Springer出版集團(tuán)在線OA出版發(fā)行，主要刊載有關(guān)自然科學(xué)和臨床科學(xué)的原創(chuàng)性研究結(jié)果。Scientific Reports的評(píng)審人員選擇刊登BGM0504研究的文章，是對(duì)博瑞醫(yī)藥BGM0504分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)的肯定。
研究者通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)探究了Tirzepatide母肽的GLP-1R/GIPR激動(dòng)活性潛力，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵K20殘基對(duì)于GLP-1R/GIPR激動(dòng)活性的重要貢獻(xiàn)。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者通過(guò)在采用新的脂肪酸側(cè)鏈的的修飾策略，最終優(yōu)化出了具有更優(yōu)激動(dòng)活性和體內(nèi)降糖和減重藥效的臨床候選化合物——BGM0504。
在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，在GLP-1R/GIPR的激動(dòng)活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍，這解釋了BGM0504在小鼠體內(nèi)的研究中能夠具有更加好的降糖和減重的效果的原因。
此外，BGM0504相比Tirzepatide與人血清白蛋白具有更強(qiáng)的結(jié)合能力。在關(guān)鍵的大鼠和食蟹猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在BGM0504不同的劑量下表現(xiàn)出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能夠支持一周注射一次的給藥周期，同時(shí)具有持續(xù)較高的血藥濃度和藥物暴露量來(lái)維持藥效的發(fā)揮。
這些研究表明，BGM0504作為一種用于治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥物具有良好的安全性和有效性。
替爾泊肽和BGM0504的結(jié)構(gòu)分析對(duì)比和優(yōu)化策略
圖片來(lái)源：博瑞醫(yī)藥
不斷推進(jìn)
BGM0504注射液是博瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）受體雙重激動(dòng)劑，可激動(dòng)GIP和GLP-1下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重和治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物學(xué)效應(yīng)，展現(xiàn)多種代謝疾病治療潛力。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的信息顯示，BGM0504正在進(jìn)行的試驗(yàn)，包括研究者在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)超重、肥胖癥治療的II期臨床試驗(yàn)(CTR20233198)；在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)2型糖尿病治療的IIa期臨床試驗(yàn)(CTR20232464)。
已完成的實(shí)驗(yàn)，包括在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)超重或肥胖癥治療/2型糖尿病治療的Ia期臨床試驗(yàn)（CTR20230120）。在已完成的Ia期臨床試驗(yàn)中，在2.5-15 mg劑量下，經(jīng)過(guò)1至2次給藥，健康志愿者平均體重較基線期下降了3.24%~8.30%。
BGM0504注射液在2型糖尿病患者中的一項(xiàng)II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標(biāo)劑量給藥12周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標(biāo)均較基線有顯著降低。
BGM0504注射液在超重/肥胖患者的一項(xiàng)II期臨床研究盲態(tài)下初步結(jié)果顯示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標(biāo)劑量給藥12或24周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者體重較基線均有顯著降低。
七月初，“BGM0504注射液用于體重控制的III期臨床試驗(yàn)”全國(guó)研究者會(huì)議在北京圓滿召開(kāi)。北京大學(xué)人民醫(yī)院、內(nèi)分泌領(lǐng)軍人物紀(jì)立農(nóng)教授表示，BGM0504注射液作為一種新型且獨(dú)特的雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，有望為糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治療選擇。
寫在最后
此篇論文的第一作者，袁建棟博士表示：“很高興看到BGM0504研究的階段性成果在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature》子刊上發(fā)表，獲得國(guó)際學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。同時(shí)也感謝研究團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)的辛勤付出。”
他同時(shí)表示，我們將持續(xù)推動(dòng)BGM0504臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程，藉由GLP-1和GIP雙靶點(diǎn)研發(fā)上的重要突破，用令人鼓舞的安全性和有效性，使這一創(chuàng)新的降糖、減重藥物未來(lái)能惠及更多糖尿病、肥胖癥患者。
袁建棟博士同時(shí)也是博瑞醫(yī)藥的董事長(zhǎng)和藥物研究院院長(zhǎng)，他主導(dǎo)了博瑞醫(yī)藥多項(xiàng)專利技術(shù)的研發(fā)，其中“抗病毒核苷類似物的合成方法”榮獲“中國(guó)專利獎(jiǎng)”。
參考文獻(xiàn)：Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity.Sci Rep 14,16680(2024).
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