7月25日，印度藥企太陽制藥（Sun Pharmaceuticals）宣布，F(xiàn)DA批準其Leqselvi（deuruxolitinib，氘代蘆可替尼）8mg片劑上市，用于成人中重度斑禿的治療。
Deuruxolitinib最初由氘代藥物研發(fā)公司Concert Pharmaceuticals開發(fā)，是一款口服JAK1/JAK2抑制劑，也是一種氘代魯索替尼（ruxolitinib）類似物，ruxolitinib作為一種JAK1/2抑制劑，已獲FDA批準（商品名為Jakafi），用于血液疾病的治療。
經過氘代修飾后，deuruxolitinib加強和延長了藥效、減輕了毒副作用等，F(xiàn)DA曾經授予deuruxolitinib治療斑禿的快速通道資格和突破性療法認定。2023年3月，Sun Pharmaceuticals 以5.76億美元的總交易額收購Concert Pharmaceuticals，并獲得Deuruxolitinib的所有權益。
此次FDA批準，主要基于THRIVE-AA1和THRIVE-AA2兩項III期研究。THRIVE-AA1納入了706例18-65歲中重度斑禿患者，所有患者平均基線SALT（脫發(fā)嚴重程度評估工具，評分越高，脫發(fā)越嚴重）評分為85.9分，相當于平均頭皮毛發(fā)覆蓋率低于15%。這些患者被隨機分配接受8 mg每日兩次或12 mg每日兩次的deuruxolitinib或安慰劑治療，總計24周。
結果顯示，8mg和12mg劑量組SALT評分≤20分的患者比例分別為29.6%和41.5%，而安慰劑組這一比例僅為0.8%。
在THRIVE-AA2研究中，納入517例18-65歲中重度斑禿患者，患者的基線SALT評分為87.9分。結果顯示，8mg和12mg劑量組SALT評分≤20分的患者比例分別為33.0%和38.3%，而安慰劑組這一比例僅為0.8%。
以上結果表明，與安慰劑相比，接受deuruxolitinib治療的患者在24周時頭皮毛發(fā)再生有顯著的改善，且未出現(xiàn)療效平臺期，證明deuruxolitinib在治療重度斑禿患者中的優(yōu)秀療效和潛在的長期收益。
斑禿新藥研發(fā)現(xiàn)狀
斑禿（AA）是一種突然發(fā)生的自限性、非瘢痕性脫發(fā)。臨床表現(xiàn)為圓形或橢圓形、邊界清楚的斑狀脫發(fā)。嚴重者可致整個頭皮，甚至全身無毛發(fā)生長。
目前斑禿的發(fā)病機制尚不明確，主要認為是免疫系統(tǒng)攻擊毛囊、免疫基因異常、免疫細胞和微生態(tài)失衡所致。傳統(tǒng)的治療藥物包括糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑他克莫司和吡美莫司、外用致敏劑、外用刺激劑和血管擴張劑米諾地爾等。但部分患者療效不佳，尤其是中重度斑禿患者。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT信號通路介導的γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）風暴在斑禿的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。JAK是一組在免疫系統(tǒng)中起重要作用的酶，抑制JAK有助于治療某些免疫介導的疾病。因此，JAK抑制劑成為治療斑禿的一個有吸引力的選擇。
2022年6月，F(xiàn)DA批準了首款用于治療斑禿的JAK抑制劑巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant），由禮來和Incyte公司聯(lián)合開發(fā)。2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批準，用于治療成人重度斑禿。巴瑞替尼是首款獲FDA批準用于治療斑禿的系統(tǒng)性療法。
2023年，輝瑞開發(fā)的雙激酶抑制劑利特昔替尼（ritlecitinib，Litfulo）獲FDA批準，用以治療12歲以上嚴重斑禿患者。ritlecitinib是酪氨酸激酶TEC家族和JAK3的雙重抑制劑。
在關鍵性IIb/III期ALLEGRO研究中，納入了718例12歲及以上斑禿患者，入組患者頭皮脫發(fā)≥50%。研究中患者隨機分配接受ritlecitinib 50mg或30mg、安慰劑治療。
結果顯示，治療24周后，與安慰劑相比，2種劑量ritlecitinib（50mg，30mg）達到了改善頭皮毛發(fā)再生的主要療效終點：與安慰劑組相比，有顯著更高比例的患者實現(xiàn)頭皮脫發(fā)≤20%。
Ritlecitinib是FDA首次批準用于重度斑禿青少年（12+）的治療藥物。2023年10月，Ritlecitinib于歐盟和中國獲批。
“禿圍”之戰(zhàn)，即將打響
雖然獲批藥物有限，但在斑禿領域，臨床上有很多在研治療藥物。涉及靶點除了JAK外，還有OX40、S1P受體等。
OX40 是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要表達于活化的T細胞表面，與配體OX40L結合后激活下游免疫應答，促進T細胞存活、分化及免疫應答。目前，OX40/OX40L拮抗劑主要開發(fā)用于治療自身免疫疾病，他們通過阻斷OX40 和OX40L的結合，抑制自免疾病中過度活化的免疫反應。
國內創(chuàng)響生物的IMG-007是一款非耗竭性抗OX40單克隆抗體，以獨特的方式靶向OX40受體，半衰期長，具有BIC潛力。目前，IMG-007在斑禿患者中的IIa期臨床試驗已完成患者入組，預計在2024年第4季度獲得II期臨床頂線結果。
輝瑞的Etrasimod是一款口服1-磷酸鞘氨醇(S1P )受體激動劑，能特異性的與1、4、5亞型受體結合，導致循環(huán)系統(tǒng)中樹突細胞、CD4和CD8陽性T細胞減少，從而在達到抗炎效果的同時維持免疫監(jiān)控。Etrasimod針對中重度斑禿患者的研究已進展到II期臨床試驗階段。
斑禿的市場潛力巨大，據(jù)統(tǒng)計，全球大約有1.47億斑禿患者，我國斑禿患者約400萬人。除了上述靶點外，一些藥企也在開發(fā)靶向PD-1的斑禿療法。另外國內澤璟的JAK抑制劑杰克替尼和恒瑞的艾瑪昔替尼，用于治療斑禿的臨床試驗都已處于III期。斑禿的后浪之戰(zhàn)，一觸即發(fā)。
主要參考資料：
1.https://sunpharma.com/wp-content/uploads/2023/03/Press-Release-Sun-Pharma-Completes-Acquisition-of-Concert-Pharmaceuticals.pdf.
2.FDA and EMA Accept Regulatory Submission for Pfizer’s Ritlecitinib for Individuals 12 Years and Older with Alopecia Areata.
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