作為中國制藥行業(yè)研發(fā)、注冊、申報、生產、質控、流通和監(jiān)督都不可或缺的重要技術標準，中國藥典2025版的修訂，注定會引起行業(yè)的持續(xù)關注。

       中國藥典2025版會在很多領域帶來變化，但是就筆者觀點而言，這一版藥典會在包材領域帶來明顯的變化。這必須引起制藥行業(yè)和研發(fā)單位的高度關注。

       下面筆者根據藥典委官方展示的信息進行梳理和匯總，向行業(yè)人士展示這部迎面走來的新藥典的真容。

       第一部分：藥用包材監(jiān)管法規(guī)體系的尷尬

       在這一部分，將簡要介紹對藥用包材企業(yè)監(jiān)管和審計所依據的法規(guī)或者指南。

       ◆2019年56號文的錯誤

       2019年，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》，其中提到：

       （二十一）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據登記信息對藥用輔料和藥包材供應商加強監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現藥用輔料和藥包材生產存在質量問題的，應依法依規(guī)及時查處，并要求藥品制劑生產企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關產品，并對已上市產品開展評估和處置。延伸檢查應由藥品制劑生產企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應商的日常檢查由所在地省局組織開展聯合檢查。

       藥用輔料生產現場檢查參照《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》（國食藥監(jiān)安〔2006〕120號）開展檢查，藥包材生產現場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產現場考核通則》開展檢查。各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據監(jiān)管需要進一步完善相關技術規(guī)范和檢查標準，促進輔料和藥包材質量水平穩(wěn)步提升。

       國家藥品監(jiān)督管理局將根據各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時修訂相關檢查標準。

       分析：其實，根據法規(guī)發(fā)展脈絡，2019年56號公告要求包材企業(yè)執(zhí)行13號令，是錯誤的。原因就是，在2016年中國實施原輔包關聯審評之前，藥品包材注冊和監(jiān)管工作由中檢院包材是負責。在2014年，中檢院包材室發(fā)布了《藥包材生產申請技術審評資料申報要求》。按照新法規(guī)替換舊法規(guī)的行政原則，從2014年開始，中國包材企業(yè)應該執(zhí)行中檢院包材室的《藥包材生產申請技術審評資料申報要求》。

       無論如何，到2024年中國包材企業(yè)不能執(zhí)行13號令了。因為這份文件作廢了。

       20210402，《國家市場監(jiān)督管理總局關于廢止和修改部分規(guī)章的決定》；在這份文件中，13號令被作廢了。 

       ◆2014年中檢院包材室《藥包材生產申請技術審評資料申報要求》也作廢了

       按理說，在新的規(guī)范藥用包材企業(yè)質量體系法規(guī)出臺之前，企業(yè)應該執(zhí)行這份文件。然而，這份文件也在2024年初被中檢院作廢了。

       現在中國藥用包材企業(yè)和MAH都面臨一個尷尬現狀-中國包材企業(yè)體系建設和審計的依據，沒有現行生效法規(guī)或者指南。

       ◆藥包材GMP草案

       2022年6月2日，NMPA征求《藥包材生產質量管理規(guī)范（征求意見稿）》。

       2024年7月18日，國家局發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關于發(fā)布〈藥用輔料生產質量管理規(guī)范〉〈藥包材生產質量管理規(guī)范〉的公告（征求意見稿）》意見》。

       分析：從內容看，2024年藥用包材GMP草案比2022年藥用包材GMP草案更完善。

       第二部分：現行藥用包材質量標準體系對比

       ◆中國藥典2020版包材體系簡介

       下面這張表概述了中國藥典2020版對藥用包材

       分析：不得不遺憾地說，雖然中國藥典2020版已經對藥用包材進行了很多技術規(guī)定，但是在現實中，不管是制藥企業(yè)的研發(fā)和注冊工作，還是日常生產質控工作，都很少采用這些藥典技術規(guī)定，而且很多省局日常監(jiān)督檢查也不關注這些方面。

       ◆YBB標準體系

       隨著1998年中國藥政改革啟動，藥用包材的管理也逐漸納入中國藥政當局視野中。在很多關鍵工作完成后，當時國家局于2002-2006年啟動藥用包材標準體系建立工作，頒布了6冊藥用包材標準（簡稱YBB）。這些標準在2014-2015年之間被修訂，最后于2015年12月1日正式發(fā)布實施。

       目前，國內制藥企業(yè)在研發(fā)、注冊、生產、日常質控方面更多的是執(zhí)行2015年頒布的YBB標準。 

       第三部分：中國藥典2025版擬建立質控體系整體情況

       隨著中國藥典2025版修訂工作如火如荼的開展，中國藥品包材標準體系新格局在逐漸顯現。本文將根據目前掌握情況，介紹中國藥典2025擬收載標準的整體情況。

       ◆整體情況

       下圖展示了中國藥典2025版擬收載涉及藥用包材的通則體系和編號情況。

       ◆工作思路

       根據中國藥典2025版編制大綱內容，本次藥用包材制定和修訂工作思路如下：

       ---加強我國藥用包材標準體系頂層設計，注重藥典藥包材通用技術要求與品種標準的有效銜接，注重與相關監(jiān)管法規(guī)、技術文件、行業(yè)規(guī)范的協同推進。

       ---完善藥包材標準工作機制，制定配套的工作程序和技術規(guī)范，用科學嚴謹的工作制度保障“最嚴謹標準”的制定。

       ---進一步提升《中國藥典》作為藥品國家標準法典的核心地位，強化“以標準促進技術創(chuàng)新，以技術帶動標準進步”的共生效應，充分發(fā)揮產、學、檢、研、審評、監(jiān)管各個層面的技術優(yōu)勢，帶動全行業(yè)共同關注藥用輔料和藥包材標準的不斷完善，助力我國藥品質量與療效的提升，保障公眾用藥安全、有效、可及。

       ◆玻璃類包材標準發(fā)布情況

       根據中國藥典委官網，截止到2024年7月，已經發(fā)布涉及玻璃類包材技術通則如下：

       5100 藥品包裝用玻璃容器通則

       5101 玻璃輸液瓶通則

       5102 玻璃安瓿通則

       5103 玻璃注射劑瓶通則

       5104 筆式注射器用玻璃組件通則

       5105 筆式注射器用玻璃組件通則

       5106玻璃藥瓶通則

       和上面通則配套的12個通用檢測方法如下：

       4003玻璃容器內應力測定法

       4017玻璃容器耐內壓力測定法

       4018 玻璃安瓿折斷力測定法

       4019 玻璃容器熱沖擊和熱沖擊強度測定法

       4020 玻璃容器垂直軸偏差和圓跳動測定法

       4021 玻璃線熱膨脹系數測定法

       4022 玻璃平均線熱膨脹系數測定法

       4023 有色玻璃容器遮光性測定法

       4024 玻璃容器容量測定法

       4201 121℃玻璃顆粒耐水性測定法

       4202玻璃容器內表面耐水性測定法

       4203 玻璃三氧化二硼含量測定法

       ◆塑料類包材標準發(fā)布情況

       根據中國藥典委官方發(fā)布情況，匯總如下：

       塑料包裝通則如下：

       5300 藥品包裝用塑料容器及組件

       5301 注射液用塑料容器及組件通則

       5302 滴眼劑用塑料瓶及組件

       5303 外用液體藥用塑料瓶及組件

       5304 外用軟膏藥用塑料復合管及組件通則

       5305 口服液體藥用塑料瓶及組件

       5306 口服固體劑塑料瓶及組件

       5307 口服固體藥用塑料復合膜及袋通則

       5308 口服固體藥用塑料硬片通則

       5309 口服液體藥用復合膜及袋通則

       5310 中藥丸劑用塑料球殼通則

       配套檢測方法如下：

       4028 塑料透光率測定法

       4025 塑料抗跌落性能檢查法

       4026 塑料耐壓性能檢查法

       4027 塑料硬片加熱伸縮率測定法

       4028 塑料透光率測定法

       4205 塑料脫色檢查法

       4207 藥包材溶劑殘留量測定法

       4208 塑料乙醛測定法

       4210 塑料硬片氯乙烯單體和偏二氯乙烯單體測定法

       4211 防潮組合瓶蓋干燥劑含水率和吸濕率測定法

       4212 塑料乙醇透過量測定法

       4213 塑料透油性檢查法

       4215 塑料乙二醇測定法

       4216 塑料對苯二甲酸測定法

       ◆預灌封注射器系統(tǒng)標準發(fā)布情況

       根據中國藥典委官方信息，梳理如下：

       5510 預灌封注射器通則

       5511 預灌封注射器用玻璃套筒通則

       5512 預灌封注射器用塑料套筒通則

       5513 預灌封注射器用不銹鋼針通則

       配套檢測方法如下：

       4040 預灌封注射器魯爾圓錐接頭檢查法

       4041 預灌封注射器護帽密封性檢查法

       4042 預灌封注射器護帽拔出力測定法

       4043 預灌封注射器活塞密合性能檢查法

       4044 預灌封注射器魯爾鎖定剛性錐頭護帽旋開扭矩測定法

       4045 預灌封注射器適配器卡圈抗扭力測定法

       4046 預灌封注射器適配器卡圈拔出力測定法

       4204 藥包材溶出物測定法

       4206 藥包材不溶性微粒測定法

       4209 藥包材環(huán)氧乙烷測定法通則

       4226 預灌封注射器鎢溶出量測定法

       4227 預灌封注射器硅油量測定法

       ◆金屬類包材標準發(fā)布情況

       根據中國藥典委官方，截止到2024年7月，發(fā)布內容如下：

       5400 藥品包裝用金屬組件和容器通則；

       5401 藥用金屬軟膏管通則；

       5402 吸入氣霧劑用金屬罐通則；

       5403 外用制劑用鐵盒及蓋通則；

       5404 外用氣霧劑用金屬罐通則；

       5405 鋁塑組合蓋通則；

       5406 鋁蓋通則；

       5407 藥用鋁箔通則；

       5408 藥用鋁瓶通則；

       配套檢測方法如下：

       4050 金屬耐腐蝕性能測定法

       4051 金屬罐耐壓性能測定法

       4054 鋁塑組合蓋開啟力測定法

       4055 金屬耐破強度測定法

       4057 鋁和鋁合金陽極氧化膜厚度測定法

       4058 金屬內涂層連續(xù)性測定法

       4059 鋁蓋開啟力測定法

       4060 金屬軟膏管韌性測定法

       4061 金屬涂層表面能測定法

       4062 金屬涂層接觸角測定法

       4252 金屬涂料涂層丙烯酸單體浸出量測定法

       4254 金屬涂料涂層甲醛單體浸出量測定法

       4255 金屬涂料涂層雙酚A單體浸出量測定法

       第四部分：需要額外說明的某些技術問題

       這部分主要介紹需要制藥企業(yè)引起關注的若干技術話題。

       ◆玻璃分類將調整

       在過去，中國制藥企業(yè)習慣根據玻璃容器含硼量來區(qū)分玻璃材質，進而判讀玻璃包材質量等級。在中國藥典2025版修訂后，這個判斷尺度會調整。調整后內容：與國際標準接軌；歐、美藥典，ISO標準都將玻璃材質分為硼硅玻璃和鈉鈣硅玻璃、中性化處理的鈉鈣硅玻璃，且允許硼硅玻璃配方不同，線熱膨脹系數不同。

       估計以后中國制藥企業(yè)使用的玻璃包材分為硼硅玻璃、鈉鈣硅玻璃、中性化處理的鈉鈣硅玻璃、鋁硅玻璃、石英玻璃。

       ◆包材生物學評價體系重新塑造

       2024年7月23日，藥典委發(fā)布《藥包材生物學評價與試驗選擇指導原則標準草案的公示（第二次）》，對這個重要通則再次征集意見。

       根據起草說明，中國藥典2025版針對包材生物學評價，期望：

       在《中國藥典》中藥包材標準體系框架下，在內容上綜合現有國內外藥包材生物學評價經驗以及《中國藥典》和國家藥包材標準（YBB），采用對已有數據進行評審與必要時選擇補充試驗相結合的方式，對藥包材進行全面的生物學評價，旨在建立一個基于風險評價理念的藥包材生物學安全評價和試驗選擇的原則，改變完全依賴試驗的做法，指導相關方進行科學的評價和試驗，減少不必要的重復試驗，力爭做到既不過度試驗，又能控制風險。同時，給出常見藥包材生物學試驗樣品制備和試驗條件選擇依據，對實驗條件進行了規(guī)范。

       總結

       通過上面的介紹，相信制藥企業(yè)技術人員對于中國藥典2025版包材部分的趨勢有大致了解?？梢灶A見的是，一旦中國藥典2025版生效，將完全替代原來的YBB體系，企業(yè)監(jiān)控工作量會明顯增加，需要企業(yè)提前謀劃。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。