11月6日，諾和諾德發(fā)布2024年第三季度報，今年前9個月，銷售額增長了23%，達到2047億丹麥克朗，其中糖尿病和肥胖癥治療藥物的銷售額增長了25%，達到1918億丹麥克朗。
明星產(chǎn)品司美格魯肽（Semaglutide）繼續(xù)高歌猛進，3個品牌（降糖針劑Ozempic，降糖片劑Rybelsus，和減肥針劑Wegovy）今年前9個月銷售額達到1412.13億丹麥克朗，約203億美元。
數(shù)據(jù)來源：諾和諾德財報
不久前，禮來也公布了其業(yè)績，其中GIPR/GLP-1R雙重激動劑Tirzepatide（替爾泊肽）2個品牌（降糖針劑Mounjaro，減肥針劑Zepbound）在今年前三個季度銷售額達到110.284億美元。具體來看，Mounjaro銷售收入80.10億美元，Zepbound銷售收入30.18美元。
Zepbound去年11月份上市以來放量迅速，累計處方患者超過60萬人。
圖片來源：禮來
司美格魯肽和替爾泊肽兩款藥物在今年都實現(xiàn)了銷售額大幅增長，而且兩大制藥巨頭還在探索GLP-1R藥物其他適應癥，或許新的驚喜已在醞釀中。
就在幾天前，諾和諾德公布了ESSENCE關(guān)鍵臨床3期試驗第1部分的主要結(jié)果。
分析顯示，司美格魯肽（Wegovy）與安慰劑相比，可顯著緩解代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纖維化并實現(xiàn)脂肪性肝炎消退，實現(xiàn)了其主要終點。
在第72周，接受2.4 mg司美格魯肽治療的患者中，37.0%的人肝纖維化得到改善，脂肪性肝炎沒有惡化；而接受安慰劑治療的患者中，這一比例為22.5%。接受2.4 mg司美格魯肽治療的患者中，62.9%的人脂肪性肝炎得到緩解，肝纖維化沒有惡化，而接受安慰劑治療的患者中，這一比例為34.1%。
相比其他MASH新藥，司美格魯肽在肝纖維化改善數(shù)據(jù)方面表現(xiàn)并不算優(yōu)秀，但這次研究至少證明了GLP-1R靶點確實有改善纖維化的潛力，意味著GLP-1R藥物在治療MASH領(lǐng)域邁出了具有重要意義的一步。
諾和諾德預計將于2025年上半年向美國和歐盟監(jiān)管單位遞交Wegovy用于治療MASH的監(jiān)管申請。該試驗第2部分將繼續(xù)進行，預計于2029年公布結(jié)果。
新一代減肥藥醞釀中
司美格魯肽和替爾泊肽的成功打破了多年來肥胖賽道無好藥可用的僵局，但這兩款藥物也并非完美無缺，例如需要通過注射給藥；由于需求火爆，產(chǎn)能受到挑戰(zhàn)。而且不少使用者被其副作用所困擾，包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等胃腸道副作用，對肌肉損失的擔憂，以及停藥反彈。
因此，諾和諾德和禮來兩家制藥巨頭還在開發(fā)更便捷、更高效且安全的新一代減肥藥。
禮來推出了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide和口服小分子GLP-1R激動劑Orforglipron。
Retatrutide
該藥為GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑，是替爾泊肽的潛在迭代產(chǎn)品，給藥頻率為每周一次。禮來預期最高劑量可以減重22-24%，主要是脂肪的減少，預計降糖效果可以將Hb1Ac降低2%。
目前，禮來圍繞Retatrutide已經(jīng)注冊了9項三期臨床試驗：3項2型糖尿病、6項減重試驗，包括一項Retatrutide頭對頭替爾泊肽用于減重研究。該研究計劃入組800例肥胖患者，預計2027年4月完成。
Orforglipron
該藥是一種新型的口服小分子GLP-1R激動劑，給藥頻率為每日一次。目前，該藥處于臨床Ⅲ期階段，適應癥包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等。
Orforglipron的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療36周，45mg劑量組減重14.7%，相較安慰劑組減重12.4%。
Orforglipron減重臨床數(shù)據(jù)
圖片來源：參考資料1
對比口服Semaglutide 50mg組臨床Ⅲ期OASIS 1試驗36周減重約14%，orforglipron減重效果似乎更勝一籌。作為GLP-1R小分子賽道的領(lǐng)頭羊，orforglipron的表現(xiàn)，讓人們對其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)充滿了期待。
諾和諾德則推出了司美格魯肽與胰淀素類似物cagrilintide的藥物組合CagriSema，以及口服藥物monlunabant、amycretin。
圖片來源：諾和諾德
CagriSema
CagriSema是司美格魯肽與胰淀素類似物cagrilintide的固定劑量藥物組合，給藥頻率為每周一次皮下注射。
2022年，諾和諾德開始了CagriSema肥胖癥的Ⅲ期臨床系列研究REDEFINE，包括一項CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用于減肥的Ⅲ期臨床試驗（REDEFINE 4）。該研究計劃入組800例肥胖或超重患者，接受2.4mg Cagrilintide+2.4mg司美格魯肽或替爾泊肽高劑量15mg治療，預計于2025年8月完成。
圖片來源：諾和諾德
Monlunabant
Monlunabant（曾用名INV-202）是一種小分子口服大麻素受體1（CB1）反向激動劑。諾和諾德于2023年8月以超10億美元收購加拿大公司Inversago pharma囊獲了這一療法。
其2a期臨床試驗結(jié)果顯示，從基線體重110.1公斤開始，經(jīng)過16周治療，每日一次服用10 mg劑量monlunabant的參與者平均體重減少了7.1公斤，而安慰劑組僅減少了0.7公斤。然而，monlunabant高劑量組看到的減重效果提升有限。
Amycretin
該藥是一款GLP-1受體和胰淀素受體的長效共激動劑，諾和諾德開發(fā)了口服和皮下注射兩種劑型，其中口服劑型在臨床進展上更快，給藥頻率為每日一次。
在減重方面，接受治療12周后，Amycretin組患者體重下降幅度達13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為1.1%。
結(jié)語
在崛起的減重、代謝領(lǐng)域，國產(chǎn)創(chuàng)新藥也占據(jù)了重要地位。
2023年11月，中國biotech公司誠益生物與阿斯利康就小分子GLP-1R激動劑ECC-5004達成一項超20億美元的獨家許可協(xié)議。
2024年5月，中國制藥巨頭江蘇恒瑞醫(yī)藥將其GLP-1R藥物組合的中國以外權(quán)利授權(quán)給新成立的美國生物技術(shù)公司Hercules，交易總金額超過60億美元，且由此開辟的newco模式正在成為創(chuàng)新藥出海的新潮流。
隨著國產(chǎn)GLP-1R藥物的研發(fā)推進，有望在這一新領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破性的進展，分得一杯羹。
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