貝伐珠單抗是研發(fā)熱度最高的生物類(lèi)似藥之一，2024年9月23日，國(guó)家藥典委員會(huì)正式發(fā)布了《貝伐珠單抗注射液國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)草案公示》，此舉旨在提升標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、合理性及實(shí)用性，同時(shí)積極與國(guó)際頂尖標(biāo)準(zhǔn)接軌。作為生物科技領(lǐng)域的"抗癌大將"，貝伐珠單抗注射液是首個(gè)獲得臨床批準(zhǔn)的抗腫瘤血管生成藥物。其成功問(wèn)世，不僅標(biāo)志著腫瘤靶向治療新時(shí)代的開(kāi)啟，也為后續(xù)藥物研發(fā)樹(shù)立了里程碑式的典范。本文對(duì)貝伐珠單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容及國(guó)內(nèi)上市審批情況進(jìn)行了分析。
一、貝伐珠單抗作用機(jī)制
貝伐珠單抗是一種用于治療多種癌癥的藥物，其主要作用機(jī)制是通過(guò)特異性地結(jié)合血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）并阻斷其與VEGF受體（VEGFR）的結(jié)合，從而抑制腫瘤新生血管的形成。這種作用機(jī)制有助于減少腫瘤的血流和體積，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。具體來(lái)說(shuō)，貝伐珠單抗的作用機(jī)制包括：
● 抑制新生血管生成：通過(guò)阻斷VEGF與其受體的結(jié)合，減少腫瘤的血管形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
● 使現(xiàn)有腫瘤血管正常化：幫助已有的腫瘤血管變得更加健康和穩(wěn)定。
● 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細(xì)胞的增殖：這有助于減緩腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
二、我國(guó)貝伐珠單抗商業(yè)化生產(chǎn)批準(zhǔn)情況
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是由美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)生產(chǎn)的生物類(lèi)似藥，其原研藥bevacizumab于2017年9月和11月分別獲得美國(guó)和歐盟的批準(zhǔn)。貝伐珠單抗是一種靶向血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合VEGF，阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體結(jié)合，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。
截至2024年9月底，國(guó)內(nèi)已有10家企業(yè)生產(chǎn)的貝伐珠單抗注射液獲批上市，包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、正大天晴等。其中，百奧泰有兩個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品獲批。這些產(chǎn)品的上市為患者提供了更多的治療選擇，同時(shí)也促進(jìn)了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的貝伐珠單抗藥品（截至2024年9月底）
三、貝伐珠單抗注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
貝伐珠單抗注射液是由含有高效表達(dá)貝伐珠單抗基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞，經(jīng)過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和高度純化以及病毒去除/滅活后獲得的無(wú)菌溶液。貝伐珠單抗是一種人源化IgG1k單克隆抗體，分子量約為149kDa，由兩條含有453個(gè)氨基酸殘基的重鏈和兩條含有214個(gè)氨基酸殘基的輕鏈組成。重鏈和輕鏈之間以及重鏈之間通過(guò)二硫鍵連接，重鏈在303位的天冬氨酸上具有一個(gè)N端連接的糖基化位點(diǎn)。貝伐珠單抗包含人類(lèi)IgG1k抗體的框架區(qū)以及可以結(jié)合人血管 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化鼠抗體的抗原結(jié)合區(qū)。該注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涵蓋多個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目，包括鑒別、pH值、澄清度、滲透壓摩爾濃度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、裝量、純度與雜質(zhì)、聚山梨酯80/20含量（如有）、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌性、異常毒性、生物學(xué)活性和含量測(cè)定等。貝伐珠單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)摘錄如下表。
貝伐珠單抗注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
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檢測(cè)項(xiàng)目 |
檢測(cè)方法 |
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) |
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鑒別（1）肽圖 |
肽圖檢查法（通則3405） |
供試品溶液圖譜應(yīng)與對(duì)照品溶液圖譜一致。 |
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鑒別（2）全柱成像毛細(xì)管等電聚焦電泳法 |
單抗電荷變異體測(cè)定法（通則3129）第一法 |
供試品溶液圖譜應(yīng)與對(duì)照品溶液一致，供試品溶液主峰和對(duì)照品主峰溶液的等電點(diǎn)差值不得大于0.2。 |
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顏色 |
通則 0901溶液顏色檢查法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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澄清度 |
通則0902澄清度檢查法 |
與3號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。 |
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pH |
通則0631pH值測(cè)定法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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滲透壓摩爾濃度 |
通則0632滲透壓摩爾濃度測(cè)定法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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裝量 |
注射劑（通則0102） |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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可見(jiàn)異物 |
通則0904可見(jiàn)異物檢查法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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不溶性微粒 |
通則0903不溶性微粒檢查法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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純度與雜質(zhì)（1）分子排阻色譜法 |
分子排阻色譜法（通則0514） |
供試品溶液2中貝伐珠單抗含量不得低于93%，供試品溶液1中聚體含量不得高于12%。 |
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純度與雜質(zhì)（2）離子交換色譜法 |
高效液相色譜法（通則0512） |
貝伐珠單抗不得小于45.0%，酸性組分含量不得過(guò)42.0%，堿性組分含量不得過(guò)18.0%。 |
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純度與雜質(zhì)（3）毛細(xì)管凝膠電泳法 |
單抗分子大小變異體測(cè)定法（通則3127）第一法 |
還原電泳限度貝伐珠單抗重鏈、非糖基化重鏈和輕鏈的修正峰面積不得小于總修正峰面積的94.0%。 |
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非還原電泳限度貝伐珠單抗主峰修正峰面積不得小于總修正峰面積的90.0%，片段修正峰面積不得高于總修正峰面積的10.0%。 |
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聚山梨酯80含量（如有） |
通則3203聚山梨酯80殘留量測(cè)定法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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聚山梨酯20含量（如有） |
高效液相色譜法（通則0512） |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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異常毒性 |
通則1141小鼠試驗(yàn)法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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無(wú)菌 |
通則1101薄膜過(guò)濾法 |
應(yīng)符合規(guī)定 |
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細(xì)菌內(nèi)毒素 |
動(dòng)態(tài)顯色法（通則1143） |
每1ml不得大于2 EU。 |
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生物學(xué)活性 |
通則3541貝伐珠單抗生物學(xué)活性測(cè)定法 |
供試品生物學(xué)活性應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)品的70%～130%。 |
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含量測(cè)定 |
紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則0401） |
應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%。 |
參考文獻(xiàn)
[1] www.cde.org.cn、www.chp.org.cn等
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