2024年9月，康方生物在2024世界肺癌大會(huì)上發(fā)布依沃西單藥（PD-1/VEGF雙特異性抗體）對(duì)比默沙東帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊(cè)性Ⅲ期臨床研究(HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究數(shù)據(jù)。
兩個(gè)月后，默沙東也買了一款PD-1/VEGF雙特異性抗體：LM-299。
除了默沙東，還有多家大藥企都已押注PD-(L)1雙抗。該領(lǐng)域近兩年交易不斷，其中中國(guó)Biotech是主要的轉(zhuǎn)讓方。
表1 國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF藥物授權(quán)出海記錄
資料來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理
PD-1單抗危機(jī)
免疫療法（Immuno-oncology,IO）作為癌癥治療的突破，旨在增強(qiáng)機(jī)體的自然防御能力從而消除惡性腫瘤細(xì)胞。
腫瘤免疫治療的策略包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子治療、癌癥疫苗、溶瘤病毒療法和過(guò)繼細(xì)胞療法等五大類別。
其中以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitor,ICI)最為成功，競(jìng)爭(zhēng)也最為激烈。
在全球市場(chǎng)，默沙東的PD-1單抗Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）在2023年銷售額達(dá)到250億美元，成功登頂藥王寶座。今年K藥繼續(xù)攻城略地，在三陰乳腺癌（TNBC）、腎細(xì)胞癌（RCC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等腫瘤早期適應(yīng)癥上進(jìn)一步滲透，今年前三季度K藥銷售額已達(dá)216億美元。
但是“藥王”的危機(jī)已經(jīng)顯現(xiàn)。
今年9月，康方生物在2024世界肺癌大會(huì)（WCLC）上宣布其PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西頭對(duì)頭挑戰(zhàn)K藥成功。
據(jù)康方新聞稿，依沃西HARMONi-2研究是全球首個(gè)對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅲ期臨床研究。數(shù)據(jù)顯示，依沃西一線治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC，相比帕博利珠單抗顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床雙重顯著性。K藥組的mPFS是5.82個(gè)月，這一數(shù)據(jù)已在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證；而依沃西單抗組的mPFS高達(dá)11.14個(gè)月，HR值是0.51，意味著依沃西單抗為患者降低了49%的疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
此外，依沃西單抗安全性數(shù)據(jù)同樣可圈可點(diǎn)，并未引入新的安全隱患。
HARMONi-2研究結(jié)果堪稱“驚艷”，無(wú)疑給默沙東帶來(lái)了不少壓力。
2024年11月14日，默沙東宣布，已協(xié)議獲得禮新醫(yī)藥新型在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨(dú)家許可。根據(jù)協(xié)議條款，禮新醫(yī)藥將獲得5.88億美元的首付款。基于LM-299多項(xiàng)適應(yīng)證的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、開(kāi)發(fā)、獲批和商業(yè)化進(jìn)展，禮新醫(yī)藥還將獲得最高27億美元的里程碑付款。
LM-299與康方生物的依沃西單抗同為PD-1/VEGF雙特異性抗體，可見(jiàn)默沙東也對(duì)“腫瘤免疫+抗血管生成”抗腫瘤雙機(jī)制的認(rèn)可。
PD-(L)1雙抗或?qū)⒔影簦?/strong>
PD-1和VEGF常在實(shí)體瘤中表達(dá)上調(diào)和共表達(dá)，抗VEGF藥物在促腫瘤血管正常化和刺激免疫激活方面與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）具備協(xié)同作用。
與抗VEGF單藥或PD-(L)1單藥相比，PD-(L)1/VEGF雙抗上的單個(gè)抗體臂可通過(guò)獨(dú)特的協(xié)同機(jī)制增強(qiáng)藥物分子另一端抗體臂與對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的結(jié)合活性，從而更有效地阻斷與配體的相互作用和下游信號(hào)傳導(dǎo)作用。
圖片來(lái)源：國(guó)聯(lián)證券
康方生物在HARMONi-2研究的大獲成功，證明了PD-(L)1/VEGF雙抗有迭代PD-1單抗的潛力。
目前，依沃西單抗已在國(guó)內(nèi)獲批上市，聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于治療經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者。依沃西用于PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）NSCLC患者一線治療也已提交上市申請(qǐng)。
其他處于臨床階段的PD-(L)1/VEGF管線也幾乎都來(lái)自中國(guó)，因此引發(fā)了國(guó)產(chǎn)PD-(L)1/VEGF藥物授權(quán)出海熱潮。
表2 臨床階段在研PD-(L)1/VEGF雙抗
數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
除PD-(L)1/VEGF雙抗，PD1/CTLA4雙抗、PD1/4-1BB雙抗，PD-1/IL-2融合蛋白、PD1/IL15融合蛋白等PD-(L)1雙靶點(diǎn)藥物相繼對(duì)K藥發(fā)起了挑戰(zhàn)。
圖片來(lái)源：國(guó)聯(lián)證券
結(jié)語(yǔ)
人類腫瘤藥物治療史上經(jīng)歷了從化療藥物到靶向藥物、免疫治療藥物的迭代創(chuàng)新，使腫瘤患者的生存狀況得到了極大的改善，也因此誕生了K藥、O藥兩款年銷售額超百億美元的PD-1單抗。
但PD-1單抗仍然面臨低響應(yīng)率、安全性和耐藥性等問(wèn)題，因此開(kāi)發(fā)新一代免疫療法深受市場(chǎng)期待。目前來(lái)看，PD-1/VEGF雙抗率先拿下一局，期待該領(lǐng)域的更多驚喜。
參考資料：
1.默沙東中國(guó)：默沙東協(xié)議獲得禮新醫(yī)藥在研PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299全球獨(dú)家許可
2.康方生物Akeso：全球首個(gè)對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC發(fā)表
3.國(guó)聯(lián)證券：PD-(L)1雙靶點(diǎn)藥物再掀免疫治療熱潮（一）
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