近日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，復(fù)星醫(yī)藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報(bào)的5.1類新藥奧吡卡朋膠囊的上市申請(qǐng)獲得受理。資料顯示，奧吡卡朋膠囊是一款復(fù)星醫(yī)藥從葡萄牙Bial-Portela&Ca公司引進(jìn)的原發(fā)性帕金森病輔助治療藥物，為新一代的兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT）抑制劑。
值得一提的是，目前國內(nèi)已獲批上市的COMT抑制劑包括一代的托卡朋和二代的恩他卡朋。相比以上同類藥物，第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在有效性和安全性等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。
復(fù)星引進(jìn)，有望國內(nèi)上市
目前，全球共三種COMT抑制劑上市，國內(nèi)上市的COMT抑制劑包括托卡朋和恩他卡朋，此外有恩他卡朋與復(fù)方左旋多巴組合的恩他卡朋雙多巴片獲批上市，復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的奧吡卡朋膠囊已在國內(nèi)遞交上市申請(qǐng)。
表1 COMT抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局
資料來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理
（1）托卡朋（Tolcapone）由羅氏、Valeant和Meda聯(lián)合研發(fā)，是全球首 款獲批上市的COMT抑制劑，于1997年8月獲EMA批準(zhǔn)，之后于1998年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Tasmar。托卡朋被收錄于《中國帕金森病治療指南（第四版）》早期帕金森病的癥狀治療，對(duì)癥狀波動(dòng)的治療被評(píng)估為有效，臨床可能有用。
值得注意的是，托卡朋具有較強(qiáng)肝毒性，可能導(dǎo)致患者嚴(yán)重的、致命的、急性的肝細(xì)胞損害，目前臨床已很少使用。
（2）恩他卡朋（Entacapone）由Orion Pharma和諾華聯(lián)合開發(fā)，于1998年9月獲EMA批準(zhǔn)，之后于1999年10月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名分別為Comtess和Comtan。恩他卡朋通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝，增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量，作為標(biāo)準(zhǔn)療法左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于治療標(biāo)準(zhǔn)療法無法穩(wěn)定地帕金森病及有開－關(guān)波動(dòng)癥狀的成年患者。此外有由Orion Pharma開發(fā)的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋組合藥物恩他卡朋雙多巴片于2003年首次獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療帕金森病，商品名為Stalevo。
恩他卡朋于2009年在中國獲批上市，商品名為珂丹，用于帕金森病的輔助治療，且在同年便被納入國家醫(yī)保目錄。恩他卡朋上市后銷售額逐年上升，藥智數(shù)據(jù)顯示，2023年恩他卡朋片國內(nèi)銷售額達(dá)到2億元人民幣。
（3）奧吡卡朋是葡萄牙Bial-Portela研發(fā)的一款COMT抑制劑，于2016年6月被EMA批準(zhǔn)用于帕金森病的輔助治療。2020年，奧吡卡朋獲美國FDA批準(zhǔn)上市，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法。
2018年，復(fù)星醫(yī)藥成員企業(yè)萬邦醫(yī)藥與Bial-Portela&Ca訂立協(xié)議，萬邦醫(yī)藥將在中國大陸地區(qū)獨(dú)家銷售代理奧吡卡朋。2024年11月14日，復(fù)星醫(yī)藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報(bào)的奧吡卡朋膠囊的上市申請(qǐng)獲得受理。
具有明顯優(yōu)勢(shì)，或成為新一輪迭代
帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達(dá)到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%。
帕金森病藥物治療的目標(biāo)包括達(dá)到有效改善癥狀、避免或降低不良反應(yīng)、提高工作能力和生活質(zhì)量，用藥堅(jiān)持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性不良反應(yīng)，力求實(shí)現(xiàn)“盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥的發(fā)生率。目前臨床上治療帕金森病的藥物主要包括：復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。
左旋多巴是治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法外源性左旋多巴被人體吸收后進(jìn)入大腦轉(zhuǎn)化為多巴胺，增強(qiáng)神經(jīng)元活性，重新達(dá)到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，是帕金森病藥物治療中最有效的對(duì)癥治療藥物。然而，很大一部分的左旋多巴會(huì)被人體外周組織的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（CMOT）催化形成3-氧-甲基多巴，直接在顱腦外周組織起作用，大部分未能成功進(jìn)入腦內(nèi)，導(dǎo)致在大多數(shù)患者中，隨著疾病進(jìn)展和左旋多巴長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，與左旋多巴的治療時(shí)間相比，高劑量的左旋多巴和長(zhǎng)病程對(duì)異動(dòng)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響更大。
兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT抑制劑）主要作用于外周的COMT，通過抑制COMT酶的活性，減少左旋多巴在外周組織代謝為3-O-甲基多巴(3-OMD)，更大程度透過血腦屏障進(jìn)入大腦，增加患者腦內(nèi)可利用的左旋多巴的總量，延長(zhǎng)和增加左旋多巴的生物利用度，從而延長(zhǎng)左旋多巴的作用時(shí)間并減少左旋多巴的用量。
目前COMT抑制劑可分為三代藥物。第一代COMT抑制劑托卡朋由于其肝毒性目前臨床已很少使用；第二代COMT抑制劑恩他卡朋未發(fā)現(xiàn)明顯的肝毒性，安全性更高，臨床使用更多，是目前國內(nèi)帕金森治療的常用一線藥物；第三代COMT抑制劑奧吡卡朋，其在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效和安全性上相比上一代藥物又具備更多優(yōu)勢(shì)。
奧吡卡朋對(duì)COMT的抑制作用顯著且持久。研究顯示，奧吡卡朋誘導(dǎo)的S-COMT抑制顯示半衰期超過100小時(shí)，使其適合每日一次的用藥方案；相比恩他卡朋在用藥后5～7小時(shí)，COMT活性即恢復(fù)至基線水平，每日需多次服藥。其他研究顯示奧吡卡朋在「關(guān)期」和「開期」時(shí)間、臨床/患者總體印象變化、非運(yùn)動(dòng)癥狀等多個(gè)帕金森病治療有效性指標(biāo)上，相比恩他卡朋表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。
結(jié)語
兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT）抑制劑是目前國內(nèi)外帕金森病治療指南明確推薦的輔助治療藥物。目前國內(nèi)COMT抑制劑市場(chǎng)為第二代藥物恩他卡朋占據(jù)。第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在藥代動(dòng)力學(xué)和有效性方面均優(yōu)于上一代藥物，如成功獲批上市或?qū)⑼苿?dòng)國內(nèi)COMT抑制劑新一輪迭代。
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