GLP-1沖擊波，想必大家已經不再陌生。

       因為不僅僅是減肥、降糖，GLP-1還有能治一切的潛力。密歇根大學安娜堡分校的肥胖專家蘭迪·西利甚至說，我們正處在一個將GLP-1藥物，視為幾乎可以治療所有疾病的潛在神藥的階段。

       治療MASH，改善心血管疾病，減緩糖尿病進展速度，解決睡眠問題，這些還只是開始?？茖W家們正在研究GLP-1降低阿爾茲海默癥（AD）進展的風險，以及抑制成癮、抑郁癥，甚至治療不孕不育癥等等等等。

       這其中，最受關注的恐怕是阿爾茲海默癥。畢竟，這是減肥藥之外的另一座龐大的金山。

       最快明年9月，司美格魯肽就將讀出阿爾茲海默癥的全球大三期臨床數(shù)據(jù)。而在此前的臨床研究中，其已經初步展現(xiàn)出潛力。今年10月份，發(fā)表在《阿爾茨海默氏癥與癡呆癥》上的一項現(xiàn)實世界研究表明，服用司美格魯肽的2型糖尿病患者被診斷出患有阿爾茨海默氏癥的風險降低了40%至70%。

       顯然，GLP-1已經向AD市場開了一槍。

       盡管目前支撐這一切的，還只是GLP-1的炎癥假說，GLP-1還需要更多證據(jù)證明自己，但樂觀者已經給出了大膽預測：即使司美格魯肽的試驗只顯示出很小的效果，淀粉樣蛋白假說也將泡湯了。

       用一個假說，打敗另一個假說（淀粉樣蛋白假說）。創(chuàng)新藥的世界總是充滿驚喜與意外。

       / 01 / GLP-1炎癥假說

       眾所周知，阿爾茨海默病仍是世界上最困難的疾病之一。核心在于醫(yī)療界對于它的發(fā)病原理依然知之甚少。目前關于阿爾茨海默病發(fā)生機制有兩種主流假說：

       一是，Aβ假說，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說，即 Tau 蛋白過度磷酸化后錯誤折疊形成的神經纖維纏結。

       不管是哪一種假說，都讓無數(shù)藥企頻頻折戟，包括藥企最認可的Aβ假說。按照這一假說，藥物對患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊清除越是完全，對于控制疾病發(fā)展就越是有利。已經獲批的Donanemab、lecanemab都是如此，不過機制有所不同。

       這些藥物能給患者帶來多大好處，還有待時間給出答案。但在樂觀情況下，它們順利獲批上市，至少可以證明一點，阿爾茨海默癥不再是“研發(fā)黑洞”。

       只要藥企能夠拿出相對具有說服力的臨床數(shù)據(jù)，監(jiān)管層并不排斥批準新療法上市。這對于后來者來說，無疑具有極大的激勵作用。

       這或許，同樣適用于GLP-1。因為GLP-1治療阿爾茲海默癥，也是基于一個尚未被證實的機制——炎癥假說。

       今年9月，發(fā)表在nauter上的一篇論文，《Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments?》，探討了GLP-1類藥物的多種可能益處，以及科學家們對其背后機制的研究進展。其中，就包括炎癥假說。

       一項針對2型糖尿病和慢性腎病患者的臨床發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽可將嚴重腎臟并發(fā)癥（的風險降低 24%。該研究得出結論，腎臟保護機制與參與者體重的變化無關，相反，作者假設這種藥物是通過減少腎臟的炎癥起作用。

       已有動物實驗表明，作用于GLP-1受體的藥物可以抑制腎臟、心臟和肝臟的炎癥。這其實有助于解釋GLP-1為什么能對MASH產生積極影響。

       體內有很多地方可以在免疫細胞上找到GLP-1受體，因此這是一條明顯的途徑。但在一些藥物減輕炎癥的組織中，周圍幾乎沒有GLP-1受體，去年的一項研究則發(fā)現(xiàn)，在這些器官中，大腦中的GLP-1受體很可能是抗炎作用的原因。

       之所以挖掘GLP-1在帕金森、阿爾茨海默癥的潛力，也是從消除炎癥角度出發(fā)。這兩種疾病有個共同特征——神經炎癥，且目前療法無法有效靶向。

       在這兩種疾病中，病理蛋白（阿爾茨海默氏癥中的β-淀粉樣蛋白、帕金森氏癥中的α-突觸核蛋白）與大腦中的某些受體相互作用，誘導引起炎癥。GLP-1則顯示出減輕大腦炎癥的能力，有助于關鍵性生物過程如新神經元生成的進行。

       / 02 / 越來越多的證據(jù)

       事實上，此前有研究表明胰島素抵抗與阿爾茨海默氏癥之間存在聯(lián)系。這一假說甚至導致阿爾茨海默病被稱為“3型糖尿病”。多項觀察性研究和薈萃分析也將2型糖尿病與阿爾茨海默病風險增加聯(lián)系起來。

       2022年發(fā)布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一項對上萬2型糖尿病患進行的回溯性分析顯示，那些曾使用GLP-1受體激動劑的糖尿病患的癡呆發(fā)生率，明顯低于對照組（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。

       如果胰島素抵抗確實是導致阿爾茨海默病的一個因素，那么GLP-1可能有助于預防這種疾病，無疑是說得通的。當然，這同樣未被證實。

       早在2017年，英國倫敦大學神經病學研究所托馬斯·福爾蒂尼團隊發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在實際治療中能夠顯著影響帕金森病患者的癥狀。

       此前的一項研究結果顯示，在60周時，接受艾塞那肽治療的患者在帕金森病運動障礙方面的得分提高了1.0分，而接受安慰劑治療的患者惡化了2.1分。這意味著艾塞那肽組在改善帕金森病癥狀方面表現(xiàn)更好。

       賽諾菲也正在推進lixisenatide治療帕金森的臨床，諾和諾德則正在推進兩項阿爾茲海默癥的全球大三期臨床。

       當市場還在等待司美格魯肽的臨床結果時，GLP-1在預防和治療阿爾茨海默氏癥方面的潛在作用的證據(jù)越來越多。

       今年10月份，發(fā)表在《阿爾茨海默氏癥與癡呆癥》上的一項現(xiàn)實世界研究表明，服用司美格魯肽的2型糖尿病患者被診斷出患有阿爾茨海默氏癥的風險降低了40%至70%。

       9月份公布的利拉魯肽治療阿爾茲海默癥的二期臨床數(shù)據(jù)，雖然沒有達到主要終點，即對腦葡萄糖代謝率沒有顯著影響，但這項研究在其他指標上產生了療效的跡象。

       數(shù)據(jù)顯示，在英國多個地點有204人隨機接受安慰劑或利拉魯肽，治療一年后，利拉魯肽隊列的認知功能下降速度比安慰劑組低18%。且在完成試驗的患者中，認知的變化具有統(tǒng)計學意義。

       通過核磁共振成像測量，服用利拉魯肽的患者在大腦的幾個區(qū)域（包括額、顳、顳和總灰質）的體積損失減少了近50%。大腦中體積損失較少的部分參與受阿爾茨海默氏癥影響的記憶、語言和決策等任務。

       領導這項研究的倫敦帝國學院科學教授Paul Edison在一份聲明中表示：“大腦體積的減慢表明，利拉魯肽可以保護大腦，就像他汀類藥物保護心臟一樣。”Edison指出需要進一步研究，他說，利拉魯肽可以減少大腦炎癥，降低胰島素抵抗，限制淀粉樣蛋白-β和tau的危害，以及改善神經細胞的溝通。

       / 03 / 未來走向將會如何？

       盡管現(xiàn)在替爾泊肽仍未有相關臨床登記，但市場都在等待著，禮來是否加入這場阿爾茲海默癥的治療革命。

       畢竟，阿爾茲海默癥是禮來的另一個大本營。7月份，Donanemab已經被FDA批準用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者，三期臨床顯示，18個月內，早期患者的認知與功能下降速度減緩了35％。然而，臨床中腦水腫、約0.34%的死亡率，也讓Donanemab的安全性備受質疑。

       相比之下，GLP-1的副作用相對較小，這也是其被寄予厚望的重要原因。而且，相比現(xiàn)有的單抗藥物，GLP-1還有口服的優(yōu)勢。

       不過，目前積極的證據(jù)越來越多，但是GLP-1在阿爾茨海默癥中仍有很遠的路。

       首先是機制方面，GLP-1治療心血管疾病的原因很簡單：減肥幾乎可以肯定提供了大部分好處。但是，在阿爾茲海默癥和帕金森病、成癮等疾病中觀察到的影響涉及其他機制，這些機制之謎遠未被解開。

       同時，要治療阿爾茲海默癥等神經疾病，勢必涉及大腦及外周器官，這要求GLP-1需要具備穿透血腦屏障的能力。

       關于這一點，目前也只有動物研究表明，部分GLP-1藥物可以穿透血腦屏障；尚不清楚這些藥物實際上深入大腦的程度，而一些科學家則表示，這些藥物無法深入滲透，只能進入血腦屏障可能泄漏的某些區(qū)域，從而可能從那里觸發(fā)一連串信號。

       其次，安全性也是一個潛在障礙。雖然相比AD單抗的死亡、腦水腫副作用要輕很多，但是GLP-1要治療阿爾茲海默癥，意味著患者需要長期用藥，那么它必須要進一步證明自己的長期使用安全。

       最后也是最重要的是，GLP-1還需要在臨床中證實，確實可以降低疾病發(fā)病率或進展。這需要在對患者的隨機對照試驗中分析大量人群，極高的成本、臨床管理難度等因素，讓這一點說起來容易做起來難。

       好在，最快明年9月，司美格魯肽就將讀出阿爾茲海默癥的三期臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)ClinicalTrials.gov披露的信息，這兩項大型全球多中心III期試驗各納入了約1840人，持續(xù)173周，來評估每日口服司美格魯肽（不同劑量），是否對早期阿爾茨海默病有積極影響。

       作為先行者，諾和諾德的臨床，可能會在很大影響GLP-1探索阿爾茲海默癥的熱情。此前，包括美國Neuraly公司和丹麥Kariya Pharmaceuticals公司在內的一些小型公司表示，他們正在評估針其在研GLP-1藥物對帕金森病的作用，并考慮在諾和諾德的試驗取得成果后，將研究領域擴展至阿爾茨海默病。

       越來越多的證據(jù)也無法改變客觀規(guī)律，一切，還要靠最終臨床數(shù)據(jù)說話。

       不到最后一刻，很難下定論。

       當然，樂觀者已經給出了大膽預測，即使司美格魯肽最終只是顯示出很小的效果，淀粉樣蛋白假說也將泡湯了。