再生元入局GLP-1雙靶點(diǎn) 

       再生元選擇的HS-20094是翰森制藥自主研發(fā)的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高糖素樣肽-1(GLP-1)雙受體激動(dòng)劑，正在國內(nèi)進(jìn)行肥胖癥的3期研究和糖尿病的2b期研究。

       從作用機(jī)制上看，HS-20094通過靶向GLP-1，延緩胃排空、增強(qiáng)胰島素分泌、抑制食欲達(dá)到治療效果，而GIP靶點(diǎn)的加入進(jìn)一步協(xié)同控制饑餓和能量攝入。

       目前，在全球范圍內(nèi)，僅有一款GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑獲批上市，即禮來的替爾泊肽。再生元稱，HS-20094 已“展現(xiàn)出有前景的有效性和安全性臨床數(shù)據(jù)”，暗示其可能具有與 替爾泊肽相似的特性。

       從2024年在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）上公布的Ⅱ期結(jié)果來看，HS-20094的減重效果表現(xiàn)優(yōu)異。

       在減重方面，HS-20094 15mg組4周后體重較基線下降3.29kg，優(yōu)于司美格魯肽組的1.27kg（p=0.0024）；在降糖方面，HS-20094 15mg組Day23 OGTT血糖AUC0-2h較基線下降幅度同樣（16.15hmmol/L）優(yōu)于司美格魯肽組（11.85hmmol/L，p=0.0277）。

       基于機(jī)制帶來的減重優(yōu)勢，GLP-1雙靶點(diǎn)領(lǐng)域也已經(jīng)相當(dāng)內(nèi)卷。不僅諾和諾德正在加速追趕，安進(jìn)、VIKING等海外藥企也在不斷創(chuàng)新。國內(nèi)則至少有9款有GLP-1雙靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床階段，其中信達(dá)生物的瑪仕度肽則將另一靶點(diǎn)設(shè)定為GCGR，即將成為首個(gè)上市的國產(chǎn)雙靶點(diǎn)減重藥物。

       禮來更是已經(jīng)“卷”到了新高度，布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)藥物Retatrutide，并與替爾泊肽展開頭對頭試驗(yàn)。

       面對如此激烈的競爭，再生元為何還要重金買下HS-20094？

       一方面，對于再生元來說，這場押注更像是一場“背水而戰(zhàn)”。過去幾年，公司核心產(chǎn)品（Eylea）的營收增長放緩，腫瘤管線布局也暫未收獲大的成果，由專利懸崖帶來的“中年危機(jī)”不斷擴(kuò)大。這種情況下，再生元試圖通過減肥藥的布局，讓外界看到其再度增長的可能。

       另一方面，也是核心所在，再生元真正瞄準(zhǔn)的機(jī)會(huì)，是將HS-20094與自身管線中的肌肉保護(hù)藥物聯(lián)用，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的減重質(zhì)量，進(jìn)一步擴(kuò)大自身在減脂增肌的布局和優(yōu)勢。

爭奪2.0時(shí)代門票

       其實(shí)，無論是已經(jīng)替代K藥成為新一代藥王的司美格魯肽，還是勢頭正盛的替爾泊肽。都面臨相同的副作用——瘦體重流失，尤其是肌肉流失。

       再生元的首席科學(xué)家George Yancopoulos此前在談到GLP-1減重時(shí)，便表示“體重減輕伴隨著大量的肌肉損失，占體重減輕的40%，這種潛在的無法挽回的肌肉損失對患者來說是災(zāi)難性的”。

       在引進(jìn)HS-20094時(shí)，其再次強(qiáng)調(diào)當(dāng)前流行的減肥療法雖帶來變革性體重下降，但“仍有大量未被滿足的需求，包括如何隨時(shí)間維持減重效果，以及保持肌肉質(zhì)量的能力”。

       換句話說，再生元希望通過為GLP-1打“補(bǔ)丁”，通過保留“瘦體重”的高質(zhì)量減脂，來爭奪減肥藥2.0時(shí)代的門票。

       其實(shí)現(xiàn)的方式正是利用現(xiàn)有藥物Trevogrumab / garetosmab阻斷MSTN（肌生成抑制素）與ActA（激活素A）通路以達(dá)到防止肌肉流失。

       其中，靶點(diǎn)MSTN通過結(jié)合ActRIIB（激活素受體IIB），激活Smad2/3信號(hào)通路，而ActA除了除了激活Smad通路，還會(huì)激活A(yù)LK4/ALK7受體，促進(jìn)肌肉蛋白降解。

       因此，在GLP-1RA的基礎(chǔ)上聯(lián)用抗肌萎縮藥物，阻斷MSTN與ActA通路，能有效肌肉蛋白分解、防止因單純減脂帶來的肌肉流失。

       6月2日，再生元公布了Trevogrumab/garetosmab聯(lián)合司美格魯肽開展的2期COURAGE試驗(yàn)中期結(jié)果。

       該試驗(yàn)顯示司美格魯肽誘導(dǎo)的減重中約35%源自瘦體重流失，并進(jìn)一步證實(shí)司美格魯肽與Trevogrumab聯(lián)用或不聯(lián)用garetosmab）的組合有助于保留瘦體重，同時(shí)增加脂肪流失量。

       具體來說，在治療26周時(shí)，單用司美格魯肽導(dǎo)致瘦體重流失7.9磅（占總體減重的34.5%），聯(lián)用Trevogrumab后，低劑量與高劑量組瘦體重流失分別降至3.7磅、4.2磅（占總體減重的17%和16.8%），與司美格魯肽單藥相比減少近半。三聯(lián)組合進(jìn)一步擴(kuò)大優(yōu)勢，將肌肉流失控制在2磅（占比6.6%）。

       在脂肪量減少方面，單用司美格魯肽減少了15.3磅脂肪（占比66.3%），聯(lián)用Trevogrumab后，低劑量與高劑量組分別減少了16.9磅和18.9磅脂肪（占比78.1%、76.3%），三聯(lián)組合則達(dá)到了25.4磅（占比84.4%）。

       從“減脂增肌”效果來看，已經(jīng)達(dá)到了預(yù)期的要求，尤其三聯(lián)組合療效突出。但問題也隨之而來，三聯(lián)組合耐受性較差，約30%的患者因不良反應(yīng)中止治療，出現(xiàn)了兩例死亡，患者均存在心血管疾病病史，再生元目前也未明確治療與死亡事件的因果關(guān)系。

       盡管結(jié)果喜憂參半，但是再生元仍決定進(jìn)一步加碼，引進(jìn)HS-20094，來探索減脂增肌的新組合。

減脂增肌新風(fēng)暴

       當(dāng)前，全球減肥藥市場已進(jìn)入爆發(fā)式增長階段，僅GLP-1藥物就已催生出千億美元的市場空間。自從GLP-1被明確具有肌肉流失的副作用后，減脂增肌就成為了全球藥企新的布局方向，且競爭日趨激烈。

       不止再生元不斷加碼，禮來更是全面布局。2023年禮來便收購了Verasanis，同時(shí)收獲了ActRII拮抗劑Bimagrumab。靶向的ActRII是MSTN與ActA的下游基因。

       在之前II期臨床試驗(yàn)中，患者接受Bimagrumab治療48周后，脂肪含量平均下降了20.5%，同時(shí)肌肉質(zhì)量增加了3.6%。

       禮來早在收購前就與Versanis合作開展了Bimagrumab聯(lián)合GLP-1藥物的中期臨床，收購?fù)瓿珊螅Y來意在將Bimagrumab與替爾泊肽聯(lián)用，驗(yàn)證能否減脂增肌。值得注意的是，這項(xiàng)臨床將在6月的ADA（美國糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)）中披露相關(guān)數(shù)據(jù)。

       2024年末，禮來與來凱醫(yī)藥達(dá)成合作，投入資源加速后者ActRIIA單抗LAE102的研發(fā)。

       不斷加大ActRII靶點(diǎn)投入的同時(shí)，日前，禮來與Juvena Therapeutics達(dá)成全球許可和多靶點(diǎn)研究合作，以發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化改善肌肉健康和身體成分的候選藥物。

       其他大藥企也不甘落后。羅氏在2023年啟動(dòng)了RG6237（抗?jié)摲约∪馍L抑制素抗體）在高BMI人群中的臨床，計(jì)劃今年推進(jìn)RG6237與其自有GLP-1候選藥CT-388聯(lián)用的II期試驗(yàn)。

       阿斯利康也投資了SixPeaks Bio公司，以獲得一款靶向ActRII的抗體核心管線的優(yōu)先收購權(quán)，和自有GLP-1搭配組合。

       除上述提到的靶點(diǎn)，甲狀腺激素受體β(THR-β)、瘦素leptin、黑色素受體MC4R、GDF-15、Gherin受體等都具有具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

       此前，歌禮制藥宣布其研發(fā)的靶向THR-β選擇性小分子激動(dòng)劑ASC47，在Ib期肥胖受試者研究中顯示出長達(dá)40天的半衰期。去年底，其公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示低劑量 ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥，比司美格魯肽單藥療法不僅多減重 56.7%，且不減肌。

       基于減肥藥的巨大預(yù)期，歌禮制藥的股價(jià)不斷上漲，年內(nèi)漲幅超200%，相比去年的最低點(diǎn)，漲幅已經(jīng)突破1100%。

       去年初，BioAge Labs完成禮來、安進(jìn)風(fēng)投、RA Capital等機(jī)構(gòu)投資的1.7億美元融資，用于推動(dòng)核心管線Azelaprag進(jìn)入臨床II期試驗(yàn)。這是一款apelin受體APJ口服小分子激動(dòng)劑，降低體重的同時(shí)保留肌肉質(zhì)量。

       而在即將召開的ADA大會(huì)上，或許我們將感受到更多減脂增肌療法帶來的震撼。

       當(dāng)減肥藥的競爭維度從單純的“體重?cái)?shù)字”躍升至“體重管理”維度，一場由“減脂增肌”帶來的新風(fēng)暴，已經(jīng)席卷全球。不難想象，在減肥藥2.0時(shí)代，誰能率先突破安全性與療效的平衡點(diǎn)，推出真正意義上的“高質(zhì)量減重”方案，誰就能占據(jù)制高點(diǎn)。