更快、更好、更便宜

       體內CAR-T之所以被視為一種顛覆性前沿技術，是因為其有能力通過技術創(chuàng)新，從根本上解決現(xiàn)有CAR-T療法的痛點。

       眾所周知，CAR-T療法雖然在腫瘤治療效果上取得了顛覆性突破，但其整體生產過程復雜、周期漫長且成本昂貴，一定程度限制了其商業(yè)化進程和患者的可及性。

       對比之下，體內CAR-T療法省去了體外基因改造和擴增步驟，通過病毒載體、納米載體等遞送系統(tǒng)，把CAR基因直接遞送到患者體內的T細胞中，實現(xiàn)在體內進行基因改造。

       類似現(xiàn)貨型的體內CAR-T療法，大大簡化了生產及治療流程，因此其有望顯著降低治療成本；“現(xiàn)貨”也有望滿足更多急重癥患者的臨床需求，避免因病情惡化而錯過治療窗口。

       療效與安全性突破同樣顛覆行業(yè)認知。因為體內CAR-T療法是在患者體內直接進行基因改造，能更好地模擬體內的生理環(huán)境，讓改造后的T細胞能更好地適應并攻擊腫瘤細胞。

       這不僅能避免體外生產過程中可能出現(xiàn)的細胞污染和變異風險，患者也不需要接受化療方案清除淋巴細胞，保持完整的免疫系統(tǒng)，避免化療相關的副作用，如更大的感染風險。

       同時，現(xiàn)有臨床前數據顯示，體內CAR-T療法不僅能夠快速深度清除外周血及淋巴組織中的B細胞，并且，治療后B細胞恢復以正常初始細胞為主，這能為免疫系統(tǒng)重置奠定基礎。

       除了癌癥，體內CAR-T療法也正在探索自免疾病的治療。去年2月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的GeorgSchett教授團隊在NEJM雜志上報道了15例自免患者（8例系統(tǒng)紅斑狼瘡、4例系統(tǒng)性硬化癥和3例特發(fā)性炎性肌病）在接受CAR-T療法后重獲新生。

       自免疾病的治療核心在于清除致病性B細胞并重建免疫耐受，理論上，體內CAR-T療法能夠通過瞬時或可控的CAR表達，為自免疾病提供高效且安全的解決方案。

       種種誘惑，吸引著賽諾菲、諾華、阿斯利康、艾伯維、安斯泰來等更多巨頭搶灘布局，不斷將賽道熱度推向新的高峰。

       來到爆發(fā)前夜

       體內CAR-T療法之所以倍受追捧，不只是因為概念突出，更是已經來到爆發(fā)前夜。

       被阿斯利康、艾伯維收購的EsoBiotec、Capstan屬于全球研發(fā)第一梯隊，首發(fā)管線均已進入1期臨床，這意味著體內CAR-T療法得到了初步驗證與監(jiān)管認可。

       要知道，體內CAR-T技術壁壘極高，核心之一在于如何將CAR構建體精準、高效且安全地遞送至目標T細胞。EsoBiotec、Capstan分別是兩種體內CAR-T遞送技術路線的代表：病毒載體和納米載體。

       前者是利用經過改造的、能夠特異性感染T細胞的慢病毒載體遞送CAR基因；后者則是利用脂質納米顆粒（tLNP）包裹mRNA或其他基因編輯工具，并通過特定配體靶向遞送至T細胞。

       其中，慢病毒載體是當前開發(fā)進度最快的路線，但其可能存在靶向性不足、生產成本較高等缺點。

       對比之下，Capstan通過tLNP遞送載體，將編碼CAR蛋白的mRNA有效載荷遞送至體內，對特定細胞類型進行重編程。

       研究顯示，因mRNA不整合入基因組，僅在T細胞胞質內短暫指導CAR蛋白合成（數天至數周），所以其核心優(yōu)勢在于安全性高、可控性好，能規(guī)避基因組整合及永久性基因改變風險，同時停藥后CAR活性可在數天內快速消失?；诖耍珻apstan的目標是成為治療自免疾病的變革力量。

       臨床前數據顯示，Capstan體內tLNP抗CD19 CAR-T候選療法CPTX2309，在非人類靈長類動物（猴）中深度清除了血液和淋巴組織中的B細胞，且治療后重新出現(xiàn)的B細胞主要為正常初始B細胞。

       6月11日，Capstan宣布其CPTX2309正式開啟1期臨床，用于治療B細胞介導的自免疾病。

       半個月后，艾伯維宣布21億美元收購Capstan。按照艾伯維的說法，收購的核心目的是開發(fā)有可能重置免疫系統(tǒng)的治療方法，改變對自免疾病患者的護理。

       當然，在這一更具潛力的技術路線中，進度領先的不只是Capstan。云頂新耀的研發(fā)進度，接近前者。其技術與Capstan相似，同樣是基于自主研發(fā)的tLNP系統(tǒng)，將編碼CAR-T序列的mRNA遞送至T細胞以完成細胞改造，并且，其開發(fā)的體內CAR-T項目也已取得多項臨床前驗證成果。

       一方面，公司已經建立了一種穩(wěn)定的偶聯(lián)方法，確保偶聯(lián)效率的一致性和高效性；并篩選出可有效引導CAR在T細胞中特異且高效表達的靶向分子。

       偶聯(lián)技術同樣是體內CAR-T的關鍵壁壘之一。核心在于，要完成精準遞送，確保mRNA只在T細胞內部才會被翻譯成CAR，需要在LNP表面接上T細胞的靶向抗體；同時偶聯(lián)技術還要確保各批次生產出來的LNP所攜帶的抗體數量要一致，這樣才能保證質量。除此之外，由于LNP相當脆弱，在技術工藝放大過程中也有諸多挑戰(zhàn)。

       另一方面，與Capstan一樣，云頂新耀的技術也已經得到了臨床前驗證。

       在人源化小鼠腫瘤模型中，該療法已實現(xiàn)有效的腫瘤細胞清除；在非人靈長類動物（猴）模型中，同樣驗證了其T細胞的高效轉染、CAR的表達以及B細胞的清除效果，能夠用于開發(fā)腫瘤及自免疾病治療。

       按照云頂新耀的規(guī)劃，下半年今年會有體內CAR-T候選分子推進臨床。可以說，這一進度與Capstan不相上下。這意味著，其潛在價值也可能追上甚至超越Capstan。

       徹底打開向上空間

       艾伯維重金收購Capstan猶如一劑價值催化劑，讓市場重新審視云頂新耀的潛在估值。

       參照21億美元收購剛剛啟動1期臨床管線和技術平臺的定價邏輯，云頂新耀的體內CAR-T技術平臺和管線估值已具備對標基礎。

       更深層的價值在于其mRNA技術平臺的延展性，這正是支撐其價值不斷向上突破的關鍵，邏輯在于以下三點。

       首先，體內CAR-T企業(yè)的核心價值，在于技術平臺。經過過去幾年的持續(xù)投入，云頂新耀已經搭建起了一個具有國際先進水平的AI+mRNA技術平臺，從抗原設計到遞送系統(tǒng)構建再到工業(yè)化生產，具備全產業(yè)鏈的開發(fā)和制造能力。放眼全球，這都是屈指可數的存在。

       更重要的是，其平臺在新冠疫苗研發(fā)中，已經經過了充分的性能驗證。

       云頂新耀研發(fā)的PTX-COVID19-B疫苗在與輝瑞/BioNTech的Comirnaty疫苗頭對頭的全球II期臨床研究中，在免疫原性方面，接種兩劑PTX-COVID19-B疫苗的374例受試者中，2周后產生的中和抗體滴度GMT與Comirnaty相比達到統(tǒng)計學非劣效；此外PTX-COVID19-B總體耐受性良好，安全性和耐受性與Comirnaty相似。

       其次，正如前文所說，云頂新耀的體內CAR-T項目進度處于全球第一梯隊?？紤]到現(xiàn)在熱度加速升溫的趨勢，未來單體內CAR-T的價值可能就超過20億美元。

       今年3月份，阿斯利康收購EsoBiotec，定價為10億美元左右；3個月后，艾伯維愿意支付的價格，已經達到21億美元。這意味著，隨著臨床的不斷驗證，體內CAR-T資產的價值還將水漲船高。

       這一點，已經在PD-(L)1/VEGF雙抗領域率先上演。以康方生物為始，PD-(L)1/VEGF雙抗的交易越來越貴，2022年底，康方生物與Summit就AK112達成交易，首付款5億美元、總額超50億美元。

       今年5月，輝瑞豪擲12.5億美元首付款，以及最高48億美元里程碑款，將三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707收入囊中；6月，BMS與BioNTech超百億美元的PD-L1/VEGF雙抗交易再次刷新紀錄。

       回到體內CAR-T來說，盡管尚處于早期階段，但當越來越多臨床數據讀出，未來，該領域脫穎而出的企業(yè)，價值必然會繼續(xù)走高。

       最后，云頂新耀的mRNA平臺，不只是用來發(fā)展體內CAR-T，更是包括腫瘤疫苗，前景同樣宏大。

       目前，其已經成功搭建mRNA產品矩陣，且快速推進臨床：

       除了體內CAR-T，個性化腫瘤治療性疫苗EVM16于3月初完成首例患者給藥，預計年內將有數據讀出；通用型的現(xiàn)貨腫瘤治療性疫苗EVM14已獲FDA臨床批件，成為云頂新耀首 款自研進入全球臨床階段的mRNA腫瘤治療性疫苗，計劃三季度向在國內遞交臨床試驗申請。

       這種"一個平臺、多技術路線推進、多病種覆蓋"的策略，將使其平臺價值呈幾何級增長。同時，每一個mRNA管線也都具有對外BD的潛力。

       因為無論是自體生成CAR-T還是mRNA腫瘤疫苗，都是目前全球各大藥企最關注的領域。云頂新耀表示，公司已與全球TOP 20藥企廣泛建立接洽，正和多家MNC進行深入溝通，希望能夠達成可以反映該平臺價值的BD。同時，其也表示，公司始終追求正確的BD，BD策略是聚焦通過國際伙伴資源推動創(chuàng)新藥全球布局，創(chuàng)造更大價值。

       基于此，市場已經開始了對云頂新耀的價值重估。中金公司最新研報稱，由于云頂新耀開始與海外藥企洽談mRNA技術平臺的出海，將其目標價上調至80.0港元。而在此之后，又發(fā)生了艾伯維21億美元收購Capstan事件，增加了體內CAR-T的估值錨點，意味著云頂新耀將擁有更大的增長空間。

       顯然，多年前布局的mRNA技術平臺，如今已經成為打開云頂新耀價值空間的關鍵。

       總結

       細胞治療領域正經歷一場深刻的技術變革，而在這場全球性的體內CAR-T研發(fā)競賽中，云頂新耀憑借其自主搭建的AI+mRNA技術平臺，再次引領中國藥企站上全球研發(fā)前沿。

       其價值不僅在于與海外藥企幾乎同步的研發(fā)進度，更在于平臺孕育的無限可能——從腫瘤疫苗到體內CAR-T，從癌癥到自免疾病治療，不斷探索更多醫(yī)學突破。

       當真正掌握底層技術平臺，以云頂新耀為代表的中國藥企，持續(xù)向全球創(chuàng)新藥的中心舞臺挺進，站上了價值重估的歷史性拐點。