2025年，毫無疑問是中國創(chuàng)新藥的一個關(guān)鍵節(jié)點。
資本市場創(chuàng)新藥板塊火熱，徹底走出寒冬，產(chǎn)業(yè)開始進(jìn)入新的良性循環(huán)。與此同時，過去已經(jīng)證明過自己的頭部biopharma，包括百濟神州、信達(dá)生物等，集體邁入新階段，速度與規(guī)模的躍遷迎來加速拐點。
例如，信達(dá)生物在腫瘤領(lǐng)域大力布局“新一代IO+新一代ADC”的雙重升級戰(zhàn)略，希望實現(xiàn)“差異化-全球化”的螺旋式進(jìn)階：
第一步：下一代IO+化療，以重新定義IO基石，實現(xiàn)價值躍遷；
第二步：下一代IO+單抗ADC/雙抗ADC，覆蓋廣泛的腫瘤類型和治療線；
第三步：下一代IO+雙載荷ADC，釋放IO+ADC協(xié)同作用的全部潛力，并重塑腫瘤治療。
6月28日，從信達(dá)生物在腫瘤高峰論壇上公布的進(jìn)展來看，其“雙重升級”戰(zhàn)略正以加速度步入正軌，下一代IO、ADC療法呼之欲出，有望形成其持續(xù)高增長的推力。
信達(dá)生物的軌跡，并不容易被輕易復(fù)制，這是一個關(guān)于厚積薄發(fā)的故事。早在十年前，信達(dá)生物就開始思考后PD-1時代的破局之道，并大力布局，所以才有了如今的驚艷表現(xiàn)。
但其背后釋放的信號卻不容忽視。本質(zhì)上，這是中國頭部biopharma，顛覆全球創(chuàng)新藥第一陣營的一個新開始。
重新定義IO基石節(jié)點臨近
作為信達(dá)生物“雙重升級”戰(zhàn)略的第一步，重新定義免疫治療(IO)基石的節(jié)點已經(jīng)臨近。
所謂重新定義IO基石，指的是解決當(dāng)前IO療法面臨的三大核心痛點：
第一，受到PD-L1表達(dá)水平的限制，響應(yīng)比例有限，仍有很多腫瘤對PD-1無法響應(yīng)，即“冷腫瘤”；
第二，在有響應(yīng)的群體中，即“熱腫瘤”患者治療效果仍有待提升；
第三，無法避免耐藥問題，需要尋找新的解決方案。
當(dāng)前，IO療法在腫瘤領(lǐng)域的地位愈發(fā)突出，因此未被滿足的臨床需求也會更加迫切，對應(yīng)廣闊的前景。
信達(dá)生物的解題思路是，通過嘗試多樣化抗腫瘤機制整合來優(yōu)化IO療效。目前，在兩個領(lǐng)域已看到明確的破局信號。
一個是PD-1和細(xì)胞因子的融合，以PD-1/IL-2α-bias雙特異性抗體融合蛋白IBI363為代表。
得益于差異化的分子設(shè)計和“雙重免疫激活”機制，IBI363看起來具有全能的表現(xiàn)：對免疫耐藥、冷腫瘤均有突出效果，并且是響應(yīng)率、無進(jìn)展生存和長期生存的全面獲益。
在今年的ASCO大會上，信達(dá)生物為我們揭示了這一點。具體而言，在免疫耐藥肺癌、冷腫瘤免疫耐藥黑色素瘤、冷腫瘤結(jié)直腸癌三個最經(jīng)典的癌種上，IBI363都拿出了突破性的獲益優(yōu)勢。
在上述適應(yīng)癥中，IBI363高劑量組的響應(yīng)率，是標(biāo)準(zhǔn)療法的2-3倍。其中以免疫耐藥的肺鱗癌效果最為突出，ORR達(dá)到37%，而標(biāo)準(zhǔn)療法只有13%。
PFS方面，IBI363相較于標(biāo)準(zhǔn)療法，也是延長了1.5-2倍。
在更關(guān)鍵的OS獲益趨勢方面，IBI363也是全面勝出。
上述數(shù)據(jù)充分驗證了IBI363從差異化機理到廣闊臨床應(yīng)用的前景。也正因此，上述研究讓IBI363在今年的ASCO大會上收獲了3個口頭報告，極度吸睛。
這也意味著，IBI363搶占免疫空白市場的節(jié)點臨近。目前，其首個關(guān)鍵臨床已經(jīng)啟動，針對IO初治的黑色露瘤。而針對IO經(jīng)治肺癌、三線MSS腸癌的三期臨床研究已經(jīng)處于準(zhǔn)備階段。
除了細(xì)胞因子的融合領(lǐng)域，信達(dá)生物的TCE布局也在強勢崛起，例如GPRC5D/BCMA/CD3分子IBI3003展現(xiàn)了全球潛在最強三抗的實力。
目前，IBI3003處于中澳同步臨床1期研究中，具備超越CAR-T和雙抗的潛力。在1名接受多種CAR-T治療的8線患者中，仍具有起效快、緩解持久且深度的特點。
而針對雙抗效果一般的患者，IBI3003同樣能夠帶來非常好的部分緩解，凸顯了競爭力。
從細(xì)胞因子融合到TCE，從IBI363到IBI3003，信達(dá)生物讓市場看到了其在重新定義IO基石廣泛布局和競爭力，同時也讓市場看到了其重新定義IO基石的高想象力。
下一代ADC呼之欲出
信達(dá)生物的“雙重升級”戰(zhàn)略是遞進(jìn)的，但其布局卻是同時進(jìn)行的。作為雙重升級的另一重要方向，信達(dá)生物的下一代ADC也是呼之欲出。
“人有我優(yōu)”的管線開始被市場看見。例如HER-2 ADC藥物IBI354，作為一款差異化設(shè)計的分子，IBI354展現(xiàn)了低毒的特點。臨床研究揭示，其血液中游離毒素濃度顯著低于同類，在相同劑量下，載荷濃度（按AUC、Cmax計）只有DS8201的12%和15%，充分展示了其具備良好的安全性基礎(chǔ)。
在人體臨床中也確實如此，劑量遞增到18mg/kg的情況下，仍未觀察到劑量限制性毒性事件，并且在368名患者中，只有不到30%的患者經(jīng)歷了大于等于3級的TRAE，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率僅為1.9%，且均為1-2級。不管是發(fā)生率還是嚴(yán)重程度，均顯著低于同類分子。
“人無我有”的管線也在全力加速。例如，CLDN18.2 ADC藥物IBI343有望爭奪全球FIC位置，目前已經(jīng)啟動三期臨床，并且競爭力也是不容小覷。IBI343采用定點偶聯(lián)設(shè)計，并且在抗體上去掉ADCC，大幅弱化了消化道反應(yīng)，在臨床中呈現(xiàn)毒性低的特點，大于等于3級的消化道毒副反應(yīng)均不超過2%，且沒有間質(zhì)性肺病；而在效果層面，不管是胃癌還是胰腺癌都足夠讓人期待。
同時，在ADC的技術(shù)迭代方面，信達(dá)生物在全球?qū)儆谝I(lǐng)者。
如今的ADC發(fā)展，進(jìn)入了“雙打”時代。一方面，是在抗體方面做文章，通過雙靶點的策略，提高腫瘤靶向性；另一方面，則是在載荷方面做疊加，破解腫瘤耐藥、異質(zhì)性等防線。
不管是雙抗體ADC還是雙載荷ADC，信達(dá)生物打造了核心技術(shù)平臺，且均有FIC管線落地。
例如，IBI3001是全球首個進(jìn)入臨床的EGFR/B7H3 ADC，具備覆蓋包括肺癌、腸癌、乳腺癌等多個癌種的潛力，并且潛力已經(jīng)凸顯。從研究來看，安全性實現(xiàn)了大幅優(yōu)化，具備潛在減弱傳統(tǒng)EGFR藥物靶毒性的問題。
IBI3020作為一款CEACAM5雙載荷ADC，則是全球第一款進(jìn)入臨床階段的雙載荷ADC，意義更加非凡。除了進(jìn)度，IBI3020質(zhì)量更是看點，一方面是安全性好，另一方面在耐藥患者群體中，已經(jīng)展現(xiàn)了極 佳潛力。
從IBI354到IBI3020，信達(dá)生物的ADC分子均呈現(xiàn)增效減毒的特點，實際上進(jìn)一步證明了兩點。第一，驗證了其ADC技術(shù)平臺的可靠性；第二，協(xié)同免疫療法，覆蓋廣泛的癌癥和治療線數(shù)的無限可能。
從覆蓋更廣到重塑范式
信達(dá)生物的雙重升級策略，并不是相互獨立的，而是協(xié)同發(fā)展的。簡而言之，下一代IO和下一代ADC會通過聯(lián)合療法的方式，帶來更大的競爭力。
其雙重升級戰(zhàn)略的第二步，便是通過下一代IO+單抗ADC/雙抗ADC，覆蓋廣泛的腫瘤類型和治療線。而第三步，則是通過下一代IO+雙載荷ADC的疊加，進(jìn)一步釋放IO+ADC協(xié)同作用的全部潛力，并重塑腫瘤治療格局。
原因不難理解。目前，免疫療法主要與化療藥物聯(lián)用，而ADC則被稱作“精準(zhǔn)化療”，因此在邏輯上能夠替代傳統(tǒng)化療藥物。
目前，全球IO+ADC的聯(lián)合療法研發(fā)火熱，并且已有成功案例出現(xiàn)。如果信達(dá)生物能夠同時儲備下一代IO療法和ADC管線，必然能夠增強其在腫瘤領(lǐng)域的競爭力。
當(dāng)然，實現(xiàn)這一切的前提是技術(shù)可靠。就拿ADC來說，其能否形成聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，關(guān)鍵在于安全性是否足夠突出。畢竟，安全性問題一直是ADC藥物的最大制約因素。
而目前，信達(dá)生物所展現(xiàn)的結(jié)果，已經(jīng)讓市場看到了這一可能性。下一代IO療法競爭力突出，而下一代ADC管線均具有增效減毒的特點。這也是為什么說信達(dá)生物的協(xié)同免疫療法，具備覆蓋廣泛的癌癥和治療線數(shù)，甚至重塑范式的原因。
這顯然是讓市場值得期待的一件事。
從小的方面來說，這是信達(dá)生物給市場帶來的一個預(yù)期差。在腫瘤領(lǐng)域，當(dāng)市場仍將目光局限在信迪利單抗等“第一增長曲線”時，信達(dá)生物已用強勢姿態(tài)開啟了“第二增長曲線”，進(jìn)入全新的發(fā)展階段。
從大的層面來說，這是中國頭部biopharma顛覆全球創(chuàng)新藥第一陣營的一個新開始。畢竟，如果從覆蓋更廣到重塑范式的目標(biāo)得以實現(xiàn)，信達(dá)生物勢必會改寫全球腫瘤治療的格局，甚至是整個醫(yī)藥行業(yè)的規(guī)模格局。
有市場人士樂觀預(yù)測，十年后全球前二十大藥企中，中國藥企至少能占據(jù)三分之一的席位。雖然這一預(yù)測是否能實現(xiàn)還不得而知，但可以肯定的是，在今天，包括信達(dá)生物在內(nèi)的這批藥企，用進(jìn)入發(fā)展新階段的方式，朝著這個方向更近了一步。
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