醫(yī)保目錄調(diào)整結(jié)果正式公布，幾家歡喜幾家愁。備受關(guān)注的CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）今年再次被國(guó)談拒之門(mén)外。據(jù)悉，今年已是CAR-T療法連續(xù)第四次沖刺醫(yī)保失敗。作為一類(lèi)高值特殊創(chuàng)新藥，CAR-T為何頻坐冷板凳？除進(jìn)醫(yī)保外，CAR-T療法還有哪些出路？

       天價(jià)+臨床價(jià)值有限，CAR-T進(jìn)醫(yī)保艱難

       CAR-T是治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，其作用原理為通過(guò)基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR，從而將普通T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞，利用其"定位導(dǎo)航裝置"CAR，專門(mén)識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，高效殺滅腫瘤細(xì)胞。

       自2021年6月，復(fù)星凱特的國(guó)內(nèi)首 款CAR-T阿基侖賽獲批上市后，藥明巨諾（瑞基奧侖賽）、馴鹿生物/信達(dá)生物（伊基奧侖賽）、合源生物（納基奧侖賽）、科濟(jì)藥業(yè)（澤沃基奧侖賽）、傳奇生物（西達(dá)基奧侖賽）的相關(guān)產(chǎn)品相繼上市，目前國(guó)內(nèi)已上市的6款CAR-T產(chǎn)品中，相對(duì)便宜的是合源生物的納基奧侖賽注射液，定價(jià)為99.9萬(wàn)元/針；定價(jià)較高的是藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，129萬(wàn)元/針。

       動(dòng)輒上百萬(wàn)的價(jià)格，與醫(yī)保"保基本"的定位顯然不符。另外，臨床上看，目前CAR-T療法主要適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性血液瘤，在CAR-T之前，這些患者還有化療、免疫調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥可用。與這些療法相比，CAR-T性價(jià)比較低。

       上百萬(wàn)的價(jià)格，加上有限的臨床適用性，CAR-T納入醫(yī)保支付，基本沒(méi)有可能。那么，CAR-T的出路在哪？

       支付端：探尋多元化支付方式

       在人口老齡化趨勢(shì)之下，醫(yī)保面臨著收支難以平衡的巨大壓力。為了制藥行業(yè)的發(fā)展，在中國(guó)，商業(yè)保險(xiǎn)的發(fā)展迫在眉睫。

       2023年11月，合源生物的納基奧侖賽在獲批后第二天便進(jìn)入河北省的惠民保，可實(shí)現(xiàn)80%的支付報(bào)銷(xiāo)范疇。2023年9月，馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽進(jìn)入了寧波甬寧寶、南京寧惠保等國(guó)內(nèi)多地的城市惠民險(xiǎn)；截止2023年12月底，復(fù)星凱特的阿基侖賽已被納入100個(gè)省市的城市惠民保和超過(guò)70項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)，備案的治療中心已達(dá)150家。藥明巨諾的瑞基奧侖賽也已被列入70個(gè)商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品及105個(gè)地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃。

       除商業(yè)保險(xiǎn)外，一些CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)始了按療效付費(fèi)的探索。2024年1月，復(fù)星凱特的阿基侖賽推出了按療效價(jià)值支付計(jì)劃，符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達(dá)到完全緩解，將獲得最高60萬(wàn)元的返還。該計(jì)劃是中國(guó)首個(gè)按療效價(jià)值支付的淋巴瘤藥品的創(chuàng)新支付模式。

       另外，國(guó)家也在積極考慮創(chuàng)新支付方式。近日，國(guó)家發(fā)文討論了推動(dòng)"醫(yī)保+商保"一站式結(jié)算的積極構(gòu)想，即依托醫(yī)保部門(mén)聯(lián)網(wǎng)結(jié)算系統(tǒng)，打通定點(diǎn)醫(yī)院和保險(xiǎn)公司之間的數(shù)據(jù)孤島，實(shí)現(xiàn)"醫(yī)保+商保"的一站式"秒賠"，參?；颊咴诙c(diǎn)醫(yī)院結(jié)賬時(shí)就能夠"醫(yī)保+商保+自付"同步完成。

       在上述政策提供就醫(yī)便利度的同時(shí)，本次醫(yī)保談判結(jié)果公布之前，國(guó)家醫(yī)保局還透露，要健全"1+3+N"的多層次醫(yī)療保障體系，為創(chuàng)新藥拓展更大的發(fā)展空間。

       技術(shù)端：開(kāi)發(fā)通用型CAR-T

       目前獲批上市的CAR-T均為自體細(xì)胞來(lái)源，其制備過(guò)程為先將患者的白細(xì)胞（WBCs）通過(guò)血細(xì)胞去除法分離后洗滌獲得。然后，T細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR基因，擴(kuò)增到一定數(shù)量后罐裝和密封后用于治療。

       自體CAR-T復(fù)雜的工藝及針對(duì)患者的個(gè)性化定制，導(dǎo)致其成本高昂。為了破解這一難題，藥企在技術(shù)上進(jìn)行迭代，著力開(kāi)發(fā)通用型CAR-T。

       通用型CAR-T又稱同種異體CAR-T，是從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，并在體外通過(guò)基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴(kuò)增，制備成現(xiàn)貨型的細(xì)胞藥物。由于其來(lái)源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿足上百人份的需求，具有絕 對(duì)的時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢(shì)。因此近幾年，通用型CAR-T在細(xì)胞治療領(lǐng)域掀起了研發(fā)熱潮。不過(guò)同種異體T細(xì)胞可能引起的移植免疫排斥反應(yīng)始終限制著通用型CAR-T的發(fā)展，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)依然面臨諸多挑戰(zhàn)。

       供應(yīng)端：降本增效，推動(dòng)國(guó)產(chǎn)化替代

       對(duì)于CAR-T來(lái)說(shuō)，其成本主要分為原材料、設(shè)備和人工。以原材料為例，目前絕大多數(shù)CAR-T細(xì)胞CAR的轉(zhuǎn)染都是基于病毒載體，但是病毒載體的制造過(guò)程復(fù)雜、且受到嚴(yán)格控制，目前大多依賴進(jìn)口。全球僅Oxford BioMedica等少數(shù)企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，產(chǎn)能也十分受限。據(jù)悉，在美國(guó)，50人份的CAR-T產(chǎn)品制備，所需要的慢病毒載體就高達(dá)80萬(wàn)美元。在國(guó)內(nèi)，CAR-T價(jià)格高昂，主要也是因?yàn)樵牧?、設(shè)備、試劑等離不開(kāi)進(jìn)口。

       因此，推動(dòng)全鏈條國(guó)產(chǎn)化成為CAR-T產(chǎn)品降本增效的關(guān)鍵。今年3月，《Nature》曾發(fā)文指出，印度一家小型藥企ImmunoACT，開(kāi)發(fā)了一款新型人源化CD19 CAR-T產(chǎn)品NexCAR19，其療效與現(xiàn)有CAR-T產(chǎn)品相似，而單次治療費(fèi)用僅3-4萬(wàn)美元，大約是美國(guó)同類(lèi)CAR-T產(chǎn)品Tecartus和Yescarta價(jià)格的1/10。

       對(duì)于低價(jià)原因，ImmunoACT對(duì)外解釋是：公司完全在印度自行制造所有組件，包括CAR載體、T細(xì)胞工程、整個(gè)生產(chǎn)所需原料。而且據(jù)開(kāi)發(fā)NexCAR19的公司負(fù)責(zé)人介紹，該產(chǎn)品未來(lái)的成本有望進(jìn)一步降低。

       在國(guó)內(nèi)，藥明巨諾已經(jīng)制定了降低CAR-T制造成本的戰(zhàn)略，2022年已經(jīng)成功完成優(yōu)化原材料使用的技術(shù)與程序，大幅降低了成本，并且已開(kāi)始從國(guó)內(nèi)供應(yīng)商采購(gòu)原材料，優(yōu)化生產(chǎn)業(yè)務(wù)以提升效率。

       將來(lái)，隨著商業(yè)化瓶頸的突破，以及降本成功，橫在CAR-T面前的兩座大山將被順利移除，正是這些頭部企業(yè)的積極探索和拓荒，才使得創(chuàng)新藥發(fā)展生生不息。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Chimeric antigen receptor-T cell therapy manufacturing: modelling the effect of offshore production on aggregate cost of goods.

       2.《打開(kāi)創(chuàng)新藥的天花板，多元支付走到哪一步了？》深藍(lán)觀

       3.Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India - at one-tenth the cost. Nature 2024 Mar 21.DOI:10.1038/d41586-024-00809-y (Epub ahead of print).