12月30日，基因治療領導者Sangamo Therapeutics（以下簡稱Sangamo）宣布，輝瑞終止了與其在A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的合作，對方表示不再推進該療法的上市申請以及商業(yè)化，終止協(xié)議于2025年4月21日生效。
對于Sangamo來說，輝瑞可以說是陪伴公司最久的合作方。兩者于2017年開始，就共同開發(fā)A型血友病項目giroctocogene fitelparvovec達成合作協(xié)議。目前，該療法即將提交BLA（生物制品許可）申請。那么，輝瑞為何在這個節(jié)骨眼上終止合作協(xié)議？對于接連失去多個合作方的Sangamo來說，未來還有翻盤機會嗎？
輝瑞終止合作原因推測
血友病是一種遺傳性的罕見出血性疾病，由于缺乏正常血液凝固所需的蛋白質（在血友病 A 中為FVIII）而導致人們出血的時間比正常人長，主要臨床表現(xiàn)為反復出血和相關并發(fā)癥。
Giroctocogene fitelparvovec是一款創(chuàng)新在研基因療法，它包含AAV6（重組腺相關病毒AAV血清型6）載體和經過修飾的B結構域缺失的人FVIII（VIII因子）基因，使患者能夠長時間內自行產生FVIII，來預防自發(fā)性出血事件。
在治療中度至重度血友病A成人患者的III期AFFINE研究中，結果顯示，該試驗達到了主要終點，在輸注Giroctocogene fitelparvovec后第12周開始至少15個月的隨訪期間，患者的總年化出血率（ABR）低于常規(guī)FVIII替代治療。在單次給予Giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR顯著降低（1.24 vs 4.73）。
該研究也達到了關鍵的次要研究終點，與常規(guī)FVIII替代治療相比顯示出了優(yōu)勢。84%的受試者在輸注giroctocogene fitelparvovec后的15個月時，維持FVIII活性>5%（單側p值=0.0086），且大多數(shù)受試者FVIII活性≥15%；且患者對giroctocogene fitelparvovec耐受性良好。
憑借優(yōu)秀的III期臨床數(shù)據，輝瑞原計劃在2025年初向美國和歐洲的藥物監(jiān)管機構提交giroctocogene fitelparvovec的審批申請。并且根據合作協(xié)議，如果成功獲批上市，Sangamo將有資格獲得高達2.2億美元的里程碑付款。
如今，輝瑞突然宣布終止合作，背后或許與兩方面因素相關。首先，A型血友病治療格局競爭激烈。除了傳統(tǒng)治療方法外，近年來，該領域抗體藥物逐漸崛起。如輝瑞的Marstacimab，這是一種靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的單抗藥物，TFPI是在人體中自然產生的一種抗凝蛋白。
在一項BASIS關鍵臨床III期試驗中，數(shù)據顯示，與預防和按需治療靜脈注射方案相比，Marstacimab在ABR上的減少在統(tǒng)計學上具顯著性，且在臨床上具相關性。
更值得一提的是，Marstacimab僅需每周一次皮下注射，有望改善患者依從性。Marstacimab已于今年10月獲FDA批準上市，用于A型血友病治療。
羅氏的FIX/FX雙抗Emicizumab，同樣只需要每周一次，且對FVIII抑制劑耐藥的患者同樣有效，已獲批上市多年。
另外，諾和諾德的在研FIXa/FX雙抗Mim8在治療血友病的III期臨床FRONTIER 2試驗中，也達到了主要終點。試驗顯示，Mim8治療組出血事件顯著減少，每周一次和每月一次Mim8治療患者出血事件分別減少97%、99%，兩個治療組分別有86%、95%的患者沒有經歷出血事件，沒有預防治療的對照組這一比例為0。目前，諾和諾德已提交Mim8的上市申請。
與這些便利性更強的抗體藥物相比，諸如giroctocogene fitelparvovec的基因療法，已不具備明顯優(yōu)勢（性價比低）。
另一方面，基因療法的商業(yè)化面臨嚴峻挑戰(zhàn)。以已獲得FDA和EMA批準上市的基因療法Roctavian為例，這是第一款獲FDA批準治療嚴重血友病A患者的基因療法，于2023年6月成功獲FDA批準上市。但是其高昂的價格（290萬美元）阻礙了商業(yè)化進展。整個2023年，僅有三名患者接受治療，銷售業(yè)績?yōu)?50萬美元，與0.5億~1.5億美元的銷售預期相比，相距甚遠。
綜合以上兩方面因素，輝瑞選擇終止giroctocogene fitelparvovec項目的合作，也就不難理解了。
對于Sangamo來說，在遭受合作方的連續(xù)離開后，未來還有翻盤希望嗎？
現(xiàn)金流告急，好在還有潛力管線
Sangamo成立于1995年，是基因治療領域的領導者，公司致力于基因治療、細胞治療、體內基因組編輯和體內基因組調控的研究。Sangamo最引人注目的是推出了第一代基因編輯工具-鋅指核酸酶基因編輯技術（ZFN），該技術的開發(fā)使得Sangamo備受追捧。
然而Sangamo對該技術的壟斷也使其陷入困境。Sangamo將ZFN從設計、優(yōu)化到臨床應用的整套技術設置了專利壁壘，這使得ZFN技術優(yōu)化和臨床轉化遠遠落后于CRISPR。成立30年以來，Sangamo沒能將任何一款產品推向市場。
受此影響，Sangamo的合作方陸續(xù)離開。2022年，賽諾菲宣布終止與Sangamo的合作，將鐮狀細胞病候選藥物SAR445136的完全控制權歸還給Sangamo。
2023年，Sangamo又相繼失去兩個大牌合作伙伴，渤健和諾華。其中與渤健的合作始于2020年2月，合作開發(fā)并商業(yè)化多款神經退行性疾病藥物。
幾個月后，諾華也終止了與Sangamo的合作協(xié)議。兩者之前的合作同樣專注于神經發(fā)育障礙，開發(fā)和商業(yè)化基因調控療法，以治療多種神經發(fā)育障礙。
與前面幾家相比，輝瑞算是陪伴時間最長的合作者，如今也宣布終止合作，對Sangamo的打擊不可謂不大。據今年半年報顯示，截至6月31日，Sangamo賬上現(xiàn)金不到2800萬美元，最多還能堅持一個季度的運營。
不過，業(yè)界并未對ZFN技術全部看衰。今年8月，Sangamo宣布與羅氏達成合作，授權羅氏多個鋅指蛋白抑制因子項目，以及神經營養(yǎng)型腺相關病毒（AAV）衣殼STAC-BBB。根據協(xié)議，羅氏將在短期內向Sangamo支付5000萬美元的前期許可費和里程碑付款。后續(xù)，Sangamo有資格獲得高達19億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款。
幾個月后，Sangamo與安斯泰來（Astellas）達成合作，安斯泰來將使用Sangamo開發(fā)的創(chuàng)新專有AAV衣殼STAC-BBB，該衣殼在非人靈長類動物中已展示出強大的血腦屏障穿越能力和神經細胞轉導效果。Sangamo將從安斯泰來獲得2000萬美元的預付款，并有資格在五個潛在神經疾病靶點中，通過許可費用和里程碑付款獲得高達13億美元的額外付款。
兩筆來自羅氏和安斯泰來的合作，證明STAC-BBB具有巨大的臨床潛力。那么，Sangamo未來也將有翻盤可能。
主要參考資料：
1.Pfizer announces positive topline results from Phase 3 Study of Hemophilia A gene therapy candidate.
2.Pfizer Announces Positive Marstacimab Results from Pivotal Phase 3 Hemophilia A and B Trial.
3.https://endpts.com/novartis-and-biogen-pull-out-of-neuro-drug-partnerships-with-sangamo/.
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