近期，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，齊魯制藥提交的阿貝西利片的4類(lèi)仿制上市申請(qǐng)已獲得受理。

阿貝西利是一款CDK4/6抑制劑，由禮來(lái)原研。而在CDK4/6抑制劑仿制藥領(lǐng)域，齊魯制藥還獲批上市了哌柏西利膠囊，成為國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的首仿。

隨著仿制藥的陸續(xù)上市，CDK4/6抑制劑賽道必將迎來(lái)一場(chǎng)混戰(zhàn)。

CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制

CDK（Cyclin-dependent Kinase）全稱為“細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶”，是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。CDK4/6即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，二者生化特性、結(jié)構(gòu)和功能相似。CDK4和CDK6被D型細(xì)胞周期蛋白（Cyclins D）激活后，將磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb），導(dǎo)致其滅活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞從G1期到S期，導(dǎo)致癌細(xì)胞無(wú)序增殖擴(kuò)散。CDK4/6抑制劑通過(guò)抑制CDK4/6的活性，阻斷細(xì)胞從G1期到S期的進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

卷成紅海的CDK4/6抑制劑，還值得入局嗎？

CDK自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直被視為破壞癌細(xì)胞分裂和增殖的關(guān)鍵靶點(diǎn)，尤其在乳腺癌領(lǐng)域。多年來(lái)，藥企對(duì)CDK4/6抑制劑的研發(fā)熱情高漲，該賽道競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。

2015年，由輝瑞研發(fā)的哌柏西利（Palbociclib）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，這是全球首 款獲批上市的CDK4/6抑制劑，分為片劑和膠囊兩種劑型。

目前，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者的一線療法，并獲全球超90個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療。2018年-2022年，哌柏西利業(yè)績(jī)營(yíng)收均在40-50億美元左右。

隨著2023年1月，哌柏西利的化合物專利到期，迎來(lái)更為激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。2020年12月，齊魯制藥的哌柏西利膠囊獲批上市，是國(guó)內(nèi)首仿。2022年，豪森、山香藥業(yè)的哌柏西利膠囊也先后獲批上市。

2024年6月，石藥集團(tuán)子公司歐意藥業(yè)的哌柏西利片獲批上市，是國(guó)內(nèi)該款藥物的首仿產(chǎn)品。正大天晴的哌柏西利片劑仿制藥申請(qǐng)正在接受藥監(jiān)局審查。齊魯也曾于2022年4月提交過(guò)哌柏西利片的3類(lèi)注冊(cè)申請(qǐng)。哌柏西利的競(jìng)爭(zhēng)，一目了然。

第二款獲批上市的是諾華/大冢的瑞波西利（ribociclib），該藥于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，與芳香酶抑制劑聯(lián)合使用作為內(nèi)分泌的初始療、絕經(jīng)后女性激素局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。后續(xù)瑞波西利又被FDA批準(zhǔn)用于治療HR +/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者，成為首 款聯(lián)合AI治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)、絕經(jīng)后女性患者的CDK4/6抑制劑。

2017年9月，禮來(lái)的阿貝西利（Abemaciclib）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療某些類(lèi)型的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并在后續(xù)獲批用于治療淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的輔助治療，成為全球首 款獲批此適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑。

自從阿貝西利拿下早期乳腺癌適應(yīng)癥后，市場(chǎng)格局徹底改變。據(jù)禮來(lái)2023年財(cái)報(bào)顯示，阿貝西利的全球銷(xiāo)售額為38.63億美元，同比上漲56%。

不過(guò)阿貝西利的核心專利將于2029年到期，已有眾多藥企對(duì)其仿制藥虎視眈眈。

后續(xù)上市的CDK4/6抑制劑還有G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利。其中，曲拉西利獲批適應(yīng)癥為骨髓抑制的治療，是全球首個(gè)全系骨髓保護(hù)創(chuàng)新藥物。

恒瑞的達(dá)爾西利于2021年獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-的經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。后續(xù)適應(yīng)癥擴(kuò)大至聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

除已上市藥物外，據(jù)公開(kāi)資料，目前國(guó)內(nèi)至少有8款CDK4/6抑制劑的臨床階段推至III期，而且適應(yīng)癥主要集中在HR+乳腺癌，涉及的藥企包括正大天晴、貝達(dá)藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、軒竹生物、先聲藥業(yè)等。另外還有至少9款CDK4/6抑制劑處于臨床Ⅱ期階段，涉及的藥企包括豪森藥業(yè)等。

而且除了創(chuàng)新藥以外，國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑仿制藥競(jìng)爭(zhēng)也相當(dāng)激烈。那么，國(guó)內(nèi)藥企此時(shí)入局CDK4/6抑制劑賽道還是好時(shí)機(jī)嗎？

答案是肯定的。主要基于兩方面原因，一方面，目前CDK4/6抑制劑市場(chǎng)仍以輝瑞、諾華、禮來(lái)三家產(chǎn)品為主流，僅2023年，三家銷(xiāo)售總額就接近100億美元，國(guó)內(nèi)藥企還有彎道超車(chē)的機(jī)會(huì)。

另一方面，乳腺癌已成為全球第一大癌癥，從市場(chǎng)空間看，CDK4/6抑制劑的主要適應(yīng)癥——HR+/HER2-，是乳腺癌的主要亞型，占所有病例的近70%，市場(chǎng)空間巨大。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)計(jì)，到2029年，CDK4/6抑制劑預(yù)計(jì)將貢獻(xiàn)200億美元，占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%。這一數(shù)字足以讓任何藥企為之動(dòng)容。

不過(guò)光鮮背后也有隱憂，CDK4/6抑制劑也會(huì)存在患者耐藥或副作用等問(wèn)題，同時(shí)吸引了全球藥企投身其中尋求新的突破口。

如何突破內(nèi)卷？

在耐藥性問(wèn)題方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改變?cè)谌橄侔┲薪?jīng)常發(fā)生，影響到多達(dá)50%的HR+晚期乳腺癌患者。在這一背景下，AKT抑制劑Truqap（capivasertib）應(yīng)運(yùn)而生。

AKT（磷酸激酶B），是PAM信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，PAM是細(xì)胞內(nèi)重要的傳導(dǎo)通路之一，發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

Truqap是一款A(yù)KT1/2/3高效選擇性抑制劑。2023年11月，Truqap獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者在接受內(nèi)分泌基礎(chǔ)方案治療過(guò)程中或之后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)目前有8款A(yù)KT抑制劑進(jìn)入臨床階段，涉及藥企包括南京正大天晴、海昶生物、來(lái)凱醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥等。

在副作用方面，目前困擾CDK4/6抑制劑的一個(gè)問(wèn)題就在于毒性問(wèn)題。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和骨髓抑制，尤其是哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)比例最高，3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例為60%-66%。

為了降低副作用，CDK家族成員CDK2成為目前研究熱點(diǎn)之一。同時(shí)，CDK2抑制劑還可能克服CDK4/6抑制劑耐藥難題。研究表明，在CDK4被抑制后，CDK2會(huì)接管其作用并促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。這些癌細(xì)胞不僅會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，還可能對(duì)之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這表明CDK2可能是CDK4/6耐藥機(jī)制之一。

根據(jù)公開(kāi)資料，目前圍繞CDK2靶點(diǎn)，全球已有幾十款在研新藥，大部分處于臨床前階段。其中，輝瑞的PF-07104091片、阿斯利康的AZD8421等CDK2抑制劑處于I/II期臨床研究階段。國(guó)內(nèi)百濟(jì)神州與昂勝醫(yī)藥達(dá)成合作，引進(jìn)后者一款在研CDK2抑制劑ETX-197，已于2024年8月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

事實(shí)上，CDK這個(gè)靶點(diǎn)已有很長(zhǎng)的研究歷史，一直未能取得重大臨床突破。隨著對(duì)更多CDK家族成員作用機(jī)制研發(fā)的深入，未來(lái)乳腺癌的治療必將更加波瀾壯闊。

主要參考資料：

1、https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

2、https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.013.

3、https://ensemtx.com/science/pipeline/.