4月17日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，堯唐生物（YolTech Therapeutics）研發(fā)的1類新藥YOLT-101注射液臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲正式受理。通過(guò)CDE官網(wǎng)信息查詢確認(rèn)，此次申報(bào)為該產(chǎn)品在中國(guó)首次提交IND申請(qǐng)。
1. YOLT-101注射液的創(chuàng)新性和療效
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制與低密度脂蛋白受體（LDLR）介導(dǎo)的肝臟LDL代謝相關(guān)基因發(fā)生致病性突變密切相關(guān)。臨床特征主要表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著升高，以及皮膚/腱黃色瘤的出現(xiàn)。
目前針對(duì)這種遺傳病的治療手段包括生活方式調(diào)整、降血脂藥物治療、脂蛋白血漿置換及肝移植手術(shù)等。其中，降血脂藥物是最主要的治療方式。臨床對(duì)家族性高膽固醇血癥患者常采用他汀類藥物、依折麥布聯(lián)合PCSK9抑制劑的三聯(lián)療法，但現(xiàn)有治療手段下，患者仍面臨療效不佳、藥物副作用、需終身用藥導(dǎo)致依從性差等諸多挑戰(zhàn)。
YOLT-101注射液是堯唐生物在研的一款靶向PCSK9基因的體內(nèi)堿基編輯藥物。其采用腺嘌呤堿基編輯器YolBE®與新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)。有別于傳統(tǒng)CRISPR/Cas9技術(shù)依賴的DNA雙鏈斷裂機(jī)制，YolBE®能夠在避免DNA雙鏈斷裂的情況下完成單堿基精確編輯。
圖注：YOLT-101的作用原理（來(lái)源：堯唐生物）
通過(guò)臨床前研究驗(yàn)證，該技術(shù)在顯著降低染色體異常及脫靶風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，展現(xiàn)出優(yōu)異的基因組編輯安全性。這種安全性優(yōu)勢(shì)使其在心血管疾病等常見(jiàn)病癥的治療中更具應(yīng)用潛力。
研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）數(shù)據(jù)顯示，YOLT-101表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性。截至2025年1月31日，各劑量組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE）、劑量限制性毒性（DLT）事件，亦無(wú)達(dá)到CTCAE v5.0標(biāo)準(zhǔn)≥3級(jí)的不良事件，且無(wú)受試者因不良事件退出研究。
從療效來(lái)看，用藥后DL-C水平下降呈現(xiàn)明確的劑量依賴性特征。所有納入療效評(píng)估的受試者均已完成至少16周的隨訪觀察：中、高劑量組在給藥后第1周即出現(xiàn)LDL-C水平下降趨勢(shì)，至第4周時(shí)，高劑量組受試者LDL-C最高降幅接近80%，充分體現(xiàn)了YOLT-101注射液對(duì)家族性高膽固醇血癥患者的顯著降血脂效果。
2. 體內(nèi)基因編輯藥物的巨大潛力
體內(nèi)基因編輯藥物正憑借其“一次治療、長(zhǎng)期有效”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，重塑人類對(duì)遺傳疾病的治療認(rèn)知。堯唐生物聚焦于研發(fā)基于mRNA-LNP遞送系統(tǒng)的體內(nèi)基因編輯藥物。公司依托多個(gè)技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，成功開(kāi)發(fā)出新一代基因編輯器YolCas™與堿基編輯器YolBE®，并自主研發(fā)出具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型脂質(zhì)納米顆粒YOL-LNPs®，顯著提升了體內(nèi)遞送效率。
圖注：堯唐生物核心技術(shù)路徑Y(jié)OL-LNPs®實(shí)現(xiàn)體內(nèi)編輯，遞送效率高于行業(yè)基準(zhǔn)數(shù)倍（來(lái)源：堯唐生物）
這種DNA層面的永久性干預(yù)，不僅突破了現(xiàn)有藥物依賴持續(xù)給藥的局限，更開(kāi)啟了從“對(duì)癥治療”到“對(duì)因治愈”的醫(yī)學(xué)革命。堯唐生物首個(gè)針對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的體內(nèi)基因編輯藥物于2024年3月獲CDE批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，并于2024年6月完成首例患者入組，這標(biāo)志著國(guó)內(nèi)首個(gè)由LNP介導(dǎo)的體內(nèi)基因編輯藥物正式進(jìn)入臨床階段。
圖注：堯唐生物的研發(fā)管線（來(lái)源：堯唐生物）
2024年8月27日，堯唐生物與信立泰正式簽訂協(xié)議，就其自主研發(fā)的PCSK9靶點(diǎn)堿基編輯藥物YOLT-101在中國(guó)內(nèi)地的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達(dá)成合作，總交易金額近10.35億元人民幣。
當(dāng)前全球范圍內(nèi)僅有少數(shù)企業(yè)進(jìn)入基因編輯治療的臨床階段，中國(guó)企業(yè)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新與資本賦能，已在體內(nèi)基因編輯賽道躋身國(guó)際第一梯隊(duì)。隨著臨床研究的推進(jìn)，這類藥物有望逐步解決遺傳病、代謝病等領(lǐng)域的未滿足醫(yī)療需求，展現(xiàn)出覆蓋千萬(wàn)患者的巨大市場(chǎng)價(jià)值與技術(shù)輻射潛力。
結(jié)語(yǔ)
IYOLT-101注射液ND申請(qǐng)獲CDE受理，是中國(guó)體內(nèi)基因編輯藥物研發(fā)的重要突破。其依托YolBE與LNP技術(shù)實(shí)現(xiàn)單堿基精準(zhǔn)編輯，臨床前及臨床研究顯示YOLT-101可顯著降低LDL-C水平，且安全性高。它為家族性高膽固醇血癥患者帶來(lái)新的選擇，這也預(yù)示著“一次治療”模式正在逐步邁向現(xiàn)實(shí)，前景廣闊。
參考來(lái)源：
1. 堯唐生物官網(wǎng)
2. CDE官網(wǎng)
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