4月18日，NMPA官網(wǎng)顯示，阿斯利康的AKT抑制劑卡匹色替片（Capivasertib，Truqap）在國內(nèi)獲批，聯(lián)合氟維司群用于轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。
卡匹色替屬于ATP競爭性抑制劑，能夠抑制AKT的三種亞型，通過“搶占”AKT的ATP結(jié)合位點，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，從而影響PAM通路下游的信號傳導(dǎo)，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長和代謝過程，達(dá)到抗癌的目的。2023年11月，Capivasertib獲FDA批準(zhǔn)上市，聯(lián)合氟維司群用于治療HR陽性、HER2陰性、伴有一種或多種生物標(biāo)志物改變（PIK3CA、AKT1或PTEN）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。
2022年SABCS大會上公布的評估卡匹色替聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌的3期全球多中心、雙盲、隨機3期臨床試驗CAPItello-291結(jié)果顯示：在所有受試者中，卡匹色替+氟維司群和氟維司群+安慰劑組的mPFS分別為7.2和3.6個月，與氟維司群+安慰劑組相比，卡匹色替+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低40%。ORR為22.9%（Vs 12.2%）；在PIK3CA/AKT1/PTEN信號通路變異亞組中，卡匹色替+氟維司群和氟維司群+安慰劑組的mPFS分別為7.3和3.1個月，與氟維司群+安慰劑組相比，卡匹色替+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%。ORR為28.8%（Vs 9.7%）。
2023年11月，卡匹色替獲美國FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合Faslodex（氟維司群），治療HR陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者?？ㄆド媸袌霰憩F(xiàn)不錯，2024年銷售額為4.3億美元。
作為第一款獲批上市的AKT抑制劑，卡匹色替為HR陽性、HER2陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者帶來了全新的治療希望。那么AKT究竟是什么？AKT抑制劑的研發(fā)進(jìn)展怎樣？市場上又有哪些值得關(guān)注的交易呢？接下來，本文將為你詳細(xì)解讀。
AKT：腫瘤治療的關(guān)鍵靶點
AKT，又叫蛋白激酶B（PKB），是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中占據(jù)著舉足輕重的地位。它主要參與細(xì)胞存活、增殖、代謝、血管生成以及細(xì)胞凋亡等諸多關(guān)鍵細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)。AKT處于PI3K/AKT/mTOR信號通路（簡稱PAM通路）的核心位置，這條信號通路能夠被多種細(xì)胞刺激或者毒性損傷激活，進(jìn)而調(diào)控基本的細(xì)胞功能。當(dāng)生長因子與受體酪氨酸激酶（RTK）相結(jié)合后，會促使PI3K催化產(chǎn)生PIP3，PIP3作為第二信使，能助力激活A(yù)KT。而激活后的AKT又會通過磷酸化多種激酶和轉(zhuǎn)錄因子，來對細(xì)胞的關(guān)鍵過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。
PI3K/AKT/mTOR信號通路
正常生理狀態(tài)下，AKT信號通路的精準(zhǔn)調(diào)控對于維持細(xì)胞的正常功能不可或缺。一旦該信號通路出現(xiàn)異常激活，就與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及耐藥性緊密相關(guān)。研究數(shù)據(jù)表明，超過50％的腫瘤中都存在AKT過度激活的情況，涉及的腫瘤類型包括乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等多種常見癌癥。因此，AKT被認(rèn)為是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的重要靶點之一。
AKT包括AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）3種亞型。這三種亞型結(jié)構(gòu)相似，都由氨基末端PH結(jié)構(gòu)域、中部結(jié)合ATP的激酶結(jié)構(gòu)域以及羧基末端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，且它們之間的序列同源性高達(dá)80%。盡管三種亞型在結(jié)構(gòu)上類似，但在不同組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平以及功能存在一定差異，這給開發(fā)具有亞型選擇性的AKT抑制劑帶來了不小的挑戰(zhàn)。
在研AKT抑制劑進(jìn)展
由于AKT三種亞型高度同源，AKT抑制劑的開發(fā)難度極大。而且由于早期一些AKT抑制劑研發(fā)失敗，如默沙東的MK-2206、禮來的LY2780301，AKT抑制劑的研發(fā)顯得比較“冷清”。
即便如此，還是有不少藥企和科研機構(gòu)在AKT抑制劑領(lǐng)域堅持不懈地探索。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球有多款在研AKT抑制劑進(jìn)入臨床階段，Afuresertib（LAE002）和Ipatasertib 進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入3期臨床。
其中Afuresertib（LAE002）是來凱醫(yī)藥于2018年從諾華引進(jìn)的一款口服小分子泛AKT激酶抑制劑，可抑制所有三種AKT亞型（AKT1、AKT2及AKT3）。據(jù)公開數(shù)據(jù)，與其他AKT抑制劑相比，LAE002具有療效更高、藥效更好、腫瘤抑制暴露更顯著、安全性更佳等諸多優(yōu)勢。
2023年SABCS大會上公布的Afuresertib聯(lián)合氟維司群治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性乳腺癌的1b期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：Afuresertib+氟維司群在總患者人群中確認(rèn)的ORR為30%，DCR為80%，mPFS為7.3個月。在11例PIK3CA/AKT1/PTEN陽性受試者中，確認(rèn)的ORR為45.4%，DCR為82%，mPFS為7.3個月。在17例中國受試者中，確認(rèn)的ORR為29.4%，DCR為82.4%，mPFS為7.3個月。
2024年5月，來凱醫(yī)藥在中國啟動了Afuresertib用于治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR陽性、HER2陰性乳腺癌的3期關(guān)鍵臨床試驗AFFIRM-205。此外，Afuresertib聯(lián)合LAE001（CYP17A1/CYP11B2雙重抑制劑）治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的3期臨床試驗方案已于2024年5月獲FDA批準(zhǔn)。
我國藥企也積極布局AKT賽道，其中恒瑞醫(yī)藥的HRS7415于2024年6月在國內(nèi)獲批臨床，正大天晴的NTQ106于2021年7月獲批臨床，目前其聯(lián)合氟維司群治療晚期HR陽性、HER2陰性乳腺癌的1b臨床研究正在進(jìn)行中。
總結(jié)與展望
AKT作為PI3K/AKT/mTOR信號通路的核心節(jié)點，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，是腫瘤治療領(lǐng)域極具潛力的靶點。雖然AKT抑制劑的研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，無疑為該領(lǐng)域樹立了標(biāo)桿，也為后續(xù)研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗和借鑒。
隨著在研AKT抑制劑的不斷推進(jìn)，以及更多藥企對AKT抑制劑研發(fā)的關(guān)注和投入，未來我們有理由期待更多安全有效的AKT抑制劑獲批上市，為乳腺癌、前列腺癌等多種癌癥患者帶來新的治療希望。此外，AKT抑制劑與其他治療方法（如內(nèi)分泌治療、化療、免疫治療等）的聯(lián)合應(yīng)用也將成為研究熱點，通過聯(lián)合治療有望進(jìn)一步提高癌癥治療的療效，改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。
而且，從市場角度來看，AKT抑制劑市場潛力巨大。Capivasertib上市后的良好銷售表現(xiàn)，也證明了市場對這類產(chǎn)品的需求。隨著更多產(chǎn)品上市和市場競爭的加劇，AKT抑制劑市場將不斷發(fā)展壯大，同時也將促使藥企在研發(fā)、生產(chǎn)和銷售等方面不斷創(chuàng)新和優(yōu)化，為患者提供更優(yōu)質(zhì)、更可及的藥物。
參考資料：
1.NMPA官網(wǎng)
2.《開辟·大咖說丨廖寧教授：卡匹色替機制解密，全球首個AKTi緣何脫穎而出，開辟Post-CDK4/6i二線治療新格局》.醫(yī)脈通腫瘤科.2024年10月25日
3.《AKT抑制劑，再傳噩耗！》.藥時代.2024年06月20日
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