在自免治療領域，傳統(tǒng)生物制劑一直長期占據(jù)主導地位。以修美樂為代表的經(jīng)典藥物雖療效顯著，但因需頻繁注射給藥、存在潛在感染風險等局限性，導致患者用藥依從性較低。與之形成鮮明對比的是，口服自免藥物憑借居家便捷給藥、無需冷鏈運輸、生產(chǎn)成本可控等多重優(yōu)勢，正在加速崛起，成為行業(yè)下一個爆點。
下一個爆點
在全球范圍內(nèi)，約有100種不同類型的自免疾病，這些疾病幾乎可以影響從皮膚、關節(jié)到消化系統(tǒng)等身體的任何部位。流行病學數(shù)據(jù)顯示，銀屑病、特應性皮炎、哮喘等大適應癥覆蓋的患者群體已突破億級規(guī)模，構(gòu)成自免領域的核心治療需求。
根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球自身免疫疾病藥物市場規(guī)模正在快速增長。規(guī)模由2018年的1137億美元增長至2022年的1323億美元，并將于2030年攀升至1767億美元。
圖片來源：弗若斯特沙利文報告
長期以來，生物制劑憑借精準靶向的優(yōu)勢，占據(jù)自免藥物市場的主導地位，但這類藥物存在明顯的局限性，例如依賴注射給藥，需要專業(yè)醫(yī)護操作；對冷鏈運輸要求高，增加了使用難度和成本；同時，還存在潛在的免疫原性風險，這些因素導致患者依從性普遍較低。
小分子靶向藥物的技術(shù)突破，為自免治療領域帶來新的轉(zhuǎn)機。
口服劑型的小分子藥物具備諸多天然優(yōu)勢，諸如無需專業(yè)醫(yī)護操作的便捷性；其良好的穿透性使其能夠突破血腦屏障，實現(xiàn)更精準的靶向治療；可與生物藥聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同潛力。此外，相較于生物藥復雜的生產(chǎn)工藝，口服藥生產(chǎn)成本大幅降低，進一步凸顯了其在市場競爭中的優(yōu)勢。
“2024年全球自免藥物銷售額TOP10”榜單顯示，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼，憑借在類風濕關節(jié)炎、特應性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等多種自免疾病治療中的出色表現(xiàn)，2024年銷售額飆升至59.71億美元，同比增長50.4%，位居榜單第七。Incyte/諾華聯(lián)合研發(fā)的小分子JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼，也以49.11億美元的銷售額成功躋身第九。這兩款小分子口服藥的亮眼成績，標志著口服自免藥物已躋身全球TOP10自免藥物行列，未來憑借優(yōu)勢將更受市場青睞。
巨頭競逐
當前，國際制藥巨頭正通過高頻次的并購與戰(zhàn)略合作資本動作，加速填充下一代口服自免藥物管線，在差異化競爭中構(gòu)建技術(shù)與產(chǎn)品雙壁壘。
強生：環(huán)肽技術(shù)重構(gòu)IL-23口服化賽道
IL-23作為連接先天免疫與適應性免疫的關鍵節(jié)點，其異常激活與銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等多種疾病密切相關。強生、艾伯維、諾華等企業(yè)早已在注射用IL-23抑制劑領域分食市場：強生的Stelara（烏司奴單抗）2024年銷售額達103.6億美元，艾伯維的Skyrizi（利生奇珠單抗）2024年銷售額為117億美元。
強生通過與Protagonist公司合作，開發(fā)口服環(huán)肽類IL-23受體拮抗劑Icotrokinra（JNJ-2113），這是第一個選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽，并且適用于12歲及以上患有中度至重度斑塊狀銀屑病的成人和青少年。
ICONIC-LEAD研究結(jié)果顯示，治療中重度銀屑病患者24周時，PASI 90應答率達到64.9%，顯著優(yōu)于安慰劑組的4.4%；74.1%的JNJ-21133治療患者達到0/1分。
禮來：押注口服IL-17
在銀屑病領域，IL-17靶點是研發(fā)焦點。以注射用單抗為代表的創(chuàng)新藥，如諾華的蘇金單抗（Cosentyx）、禮來的依奇珠單抗（Taltz）憑借較好的治療效果，已成為全球銀屑病治療的核心產(chǎn)品。2024年，依奇珠單抗以18%的增速實現(xiàn)銷售額32.6億美元；蘇金單抗以25%的增速實現(xiàn)61.41億美元的銷售額，成為諾華銷售額第二大藥物。這些藥物的市場表現(xiàn)印證了IL-17靶點的巨大潛力。
禮來并未滿足于依奇珠單抗取得的現(xiàn)有成績，而是積極探索新的增長點，將目光投向口服藥物領域。
2023年以24億美元收購DICE Therapeutics而獲得DC-806和DC-853，正式進軍口服IL-17小分子藥物賽道。DICE Therapeutics通過其核心技術(shù)將IL-17受體的結(jié)合口袋轉(zhuǎn)化為可被小分子識別的結(jié)構(gòu)，讓小分子藥物能精準結(jié)合IL-17受體，阻斷信號傳導。盡管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在進行銀屑病臨床2期試驗，相比DC-806活性更強，有望實現(xiàn)更低的給藥劑量。
賽諾菲：IRAK4降解劑的差異化突圍
在JAK抑制劑競爭白熱化、IL-23/IL-17通路擁擠的背景下，賽諾菲另辟蹊徑，將寶押在IRAK4降解劑上。2020年賽諾菲與Kymera達成高達20億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)針對IRAK4的潛在first-in-class候選降解劑KT-474（SAR444656）。
IRAK4作為TLR通路的核心激酶，其異常激活與多種自身免疫病相關，而傳統(tǒng)IRAK4抑制劑因抑制范圍過廣，導致感染風險升高。降解劑則通過E3泛素連接酶精準降解IRAK4。在1期特應性皮炎臨床中，瘙癢程度減輕63%，評估患者疾病程度和嚴重性的EASI評分下降36%。
艾伯維：NLRX1與IL-23雙管齊下
艾伯維于2024年斥資收購Landos Biopharma，將其first-in-class口服NLRX1激動劑NX-13納入管線。作為定位于線粒體的關鍵免疫調(diào)控蛋白，NLRX1通過獨特機制抑制NF-κB通路過度激活，從源頭阻斷多種促炎因子級聯(lián)反應。目前NX-13已進入潰瘍性結(jié)腸炎2期臨床研究。
在成功打造IL-23單抗明星產(chǎn)品Skyrizi（利生奇珠單抗）的基礎上，艾伯維進一步強化該靶點布局。艾伯維通過收購Nimbus獲得處于臨床前階段的口服IL-23抑制劑，同步納入其專有肽合成平臺（Nimble技術(shù)）。這一布局旨在構(gòu)建“生物藥+小分子”協(xié)同產(chǎn)品線：前者憑借高特異性占據(jù)中重度患者市場，后者以口服便利性滲透輕中度人群及維持治療場景，形成全病程覆蓋的立體化競爭優(yōu)勢。
在挑戰(zhàn)中突圍
盡管前景廣闊，口服自免藥物的研發(fā)之路卻充滿艱難險阻，諸多技術(shù)難題與現(xiàn)實困境亟待攻克。
自身免疫疾病的發(fā)病機制極為復雜且高度異質(zhì)，以IL-23通路為例，盡管靶向該靶點的生物藥Skyrizi已成為百億級單品，但口服小分子抑制劑需精準抑制IL-23信號，避免因抑制同源的IL-12而干擾Th1細胞功能。對此，強生的Icotrokinra另辟蹊徑，通過靶向IL-23R而非p40亞基，實現(xiàn)了對IL-23的高度選擇性抑制，為同類藥物研發(fā)提供了新思路。
小分子藥物的安全性問題必須重視。如口服JAK抑制劑因血栓風險被FDA黑框警告；PROTAC分子潛在的非靶向毒性更需長期系統(tǒng)監(jiān)測。
此外，中國市場的藥品集采政策持續(xù)推進，促使臨床用藥選擇向高性價比產(chǎn)品傾斜，這對研發(fā)成本動輒10億美元的創(chuàng)新藥（如口服肽類、PROTAC）而言，如何在這片市場中快速站穩(wěn)腳跟，值得深入思考。
結(jié)語
隨著艾伯維NX-13、強生JNJ-2113等新一代口服藥進入臨床，自免治療正從生物藥主導向生物藥與口服小分子協(xié)同的方向轉(zhuǎn)變。這場始于給藥方式的創(chuàng)新，不僅為全球數(shù)億患者帶來居家治療的便利，更標志著自免治療商業(yè)競爭力的重塑。
參考資料：
1、各藥企官網(wǎng)、財報
2、開源證券
3、荃信生物招股書
4、《2024年全球自免藥物銷售額TOP10》，醫(yī)藥地理
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