近日，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)正在召開。
舶望制藥在大會(huì)上以壁報(bào)展示了其小干擾RNA（siRNA）創(chuàng)新療法BW-20507治療慢性乙型肝炎（簡稱“慢乙肝”）的I/IIa期臨床研究數(shù)據(jù)。
BW-20507是舶望制藥基于自主RNAi平臺與獨(dú)特專有技術(shù)開發(fā)的一種靶向乙型肝炎病毒（HBV）信使RNA S區(qū)域的siRNA分子。此次壁報(bào)總結(jié)了BW-20507單藥在治療病毒學(xué)抑制及核苷（NUC）初治的慢性乙型肝炎患者中取得的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù):
BW-20507皮下注射，每四周一次，共三劑，可顯著降低HBsAg水平，且呈現(xiàn)劑量依賴性，在200mg和400mg劑量組中觀察到的最大降幅為2.9~3.2 log10 IU/mL。
在基線HBsAg水平低于1,000 IU/mL的受試者中，56%（5/9例）在研究期間出現(xiàn)HBsAg清除。
在未同時(shí)接受NUC治療的初治受試者中，同樣觀察到強(qiáng)有力的HBV DNA抑制。
BW-20507突出的抗病毒療效及良好的安全性與耐受性，為后續(xù)臨床開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
“這些數(shù)據(jù)代表著慢乙肝功能性治愈研究的重要進(jìn)展，尤其令人振奮的是，僅接受三劑BW-20507治療，部分患者就已出現(xiàn)HBsAg清除，這在其他siRNA單藥治療中極為罕見。這些結(jié)果為慢乙肝患者帶來了功能性治愈新希望?！?/p>
基于此次積極結(jié)果，舶望制藥計(jì)劃于2025年啟動(dòng)BW-20507的IIb期臨床開發(fā)。單藥IIb期研究預(yù)計(jì)于2025年第二季度啟動(dòng)，聯(lián)合治療IIb期研究預(yù)計(jì)于第三季度啟動(dòng)，旨在進(jìn)一步評估BW-20507在實(shí)現(xiàn)慢乙肝功能性治愈方面的潛力。
1.近3億人受困擾
慢性HBV感染是全球肝臟疾病的主要原因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全世界約有3億人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），每年因此導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過80萬。我國是乙肝大國，據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》顯示，我國慢性乙型肝炎病毒感染者約為8600萬，慢性乙型肝炎患者約為2000萬至3000萬例。
實(shí)現(xiàn)乙肝治愈一直是近年來乙型肝炎研究領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，更是億萬乙肝患者翹首以盼的福音。但乙肝的治愈目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，通過現(xiàn)有的治療方法，部分患者可以實(shí)現(xiàn)臨床治愈（功能性治愈）。
臨床治愈指停止治療后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）陰性，伴或不伴抗-HBs（乙肝核心抗體）出現(xiàn)，HBV DNA低于最低檢測下限，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，肝細(xì)胞核內(nèi)可能仍存在共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。
當(dāng)前，核苷類藥物和長效干擾素作為乙肝治療的常用抗病毒藥物，盡管在一定程度上控制了病情，但長期治療后，能夠?qū)崿F(xiàn)乙肝治愈的患者比例仍不足10%。
2.治愈有望
近年來，小核酸藥物的出現(xiàn)為乙肝的臨床治愈帶來了曙光。
與傳統(tǒng)藥物相比，小核酸藥物具有高度的靶向性，可以通過堿基互補(bǔ)配對原則，與乙肝病毒的mRNA或其他關(guān)鍵RNA序列結(jié)合。
同時(shí)，小核酸藥物還能影響cccDNA的轉(zhuǎn)錄過程，讓cccDNA處于“沉默”狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈，即患者血液中HBSAg消失，乙肝病毒DNA檢測不到，肝功能恢復(fù)正常，肝臟炎癥得到緩解，大大降低肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
目前，全球已有多個(gè)乙肝臨床治愈反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）候選藥物正在進(jìn)行臨床研究。
臨床開發(fā)中的ASO和siRNA抗HBV藥物
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
其中，葛蘭素史克（GSK）的GSK3228836（Bepirovirsen）進(jìn)展最快，有望在明年上市。
其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，Bepirovirsen在慢性乙肝患者中表現(xiàn)出顯著的療效。在早期的2b期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過24周的治療，近三分之一的患者實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)乙肝病毒關(guān)鍵標(biāo)志物乙肝表面抗原（HBSAg）和乙肝病毒DNA消失，這意味著將大大減少病毒對肝臟的損害。而且在停藥24周后，仍有約10%的患者能夠維持這種清除效果，且沒有顯著的副作用，這表明該療法并非“短暫壓制”病毒，而是有可能實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定的治療效果。
除了bepirovirsen，GSK還有多款乙肝小核酸療法在研，例如GSK5637608(原研發(fā)代號：JNJ-3989（ARO-HBV）正在進(jìn)行臨床Ⅱ期研究。
羅氏公司和Dicerna公司合作開發(fā)的siRNA藥物Xalnesiran，能夠靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因組保守區(qū)域從而沉默多個(gè)HBV轉(zhuǎn)錄本，在聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的情況下，可能對慢性HBV感染患者有效。目前正在進(jìn)行臨床Ⅱ期研究。
另外，國產(chǎn)小核酸藥物研發(fā)也取得了顯著進(jìn)展。
騰盛博藥的乙肝siRNA候選藥物——BRII-835（Elebsiran）被CDE納入突破性治療品種，該藥物在2期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性和顯著的HBsAg降低效果。
星耀坤澤的乙肝siRNA候選藥物——HT-101的1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，所有參與延伸期隨訪的HT-101給藥組受試者在48周時(shí)均維持了良好的HBsAg降幅。
正大天晴的乙肝siRNA候選藥物——TQA-3038正在進(jìn)行在慢性乙型肝炎患者中的Ib/IIa期臨床試驗(yàn)。
此外，浩博醫(yī)藥、舶望制藥等公司也有乙肝小核酸候選藥物進(jìn)入臨床階段，為廣大乙肝患者帶來治療希望。
3.結(jié)語
目前，siRNA等新型療法為慢乙肝患者臨床治愈帶來了希望，但臨床治愈并非完全治愈。醫(yī)療界仍在探索和研發(fā)新的方法，希望最終能夠找到根治乙肝的解決方案。而對于未感染乙肝病毒的人群，接種乙肝疫苗才是遠(yuǎn)離感染的良藥。
參考來源：
1.舶望制藥官微
2.藥明康德：旨在功能性治愈乙肝，抗體/siRNA組合療法最新數(shù)據(jù)發(fā)布
3.醫(yī)麥客：全球首個(gè)乙肝功能性治愈療法有望明年上市，國內(nèi)近百家小核酸企業(yè)百舸爭流
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