探索性研究是指在國(guó)家藥品抽檢過(guò)程中，承檢機(jī)構(gòu)照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)以外的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢測(cè)方法對(duì)藥品進(jìn)行檢測(cè)，以深入挖掘潛在的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，為加強(qiáng)藥品監(jiān)管提供技術(shù)支持。
2025藥典編制大綱提出“充分利用國(guó)家藥品抽檢成果推進(jìn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)修訂，加強(qiáng)成果向國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化”。因此，探索性研究中所采用的檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法，具有前瞻性，企業(yè)應(yīng)當(dāng)從中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高藥品的質(zhì)量控制水平。
本文結(jié)合具體實(shí)例，闡述了分析人員“利用探索性研究”的幾種情形，旨在拋磚引玉，供同行借鑒參考，并在文末附上《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》的查詢(xún)方式，方便讀者學(xué)習(xí)。
第一部分：“利用探索性研究”的幾種情形
01 強(qiáng)化入廠(chǎng)產(chǎn)品的質(zhì)量把控
據(jù)《國(guó)家藥品抽檢年報(bào)（2023年）》顯示，中藥飲片存在摻雜摻偽、加工炮制規(guī)范、農(nóng)藥殘留等問(wèn)題，提示生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化主體責(zé)任意識(shí)，從源頭把控藥材質(zhì)量，嚴(yán)格投料藥材入廠(chǎng)檢驗(yàn)。【1】
對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，入廠(chǎng)檢驗(yàn)如不能有效防控“劣質(zhì)、摻假飲片”的進(jìn)廠(chǎng)，無(wú)疑是賠了夫人又折兵。錢(qián)打了水漂不說(shuō)，還有可能引發(fā)嚴(yán)重的藥害事件，給企業(yè)帶來(lái)巨大損失。
以“硼砂蠶摻偽僵蠶（炒僵蠶）”為例，硼砂浸泡加工的偽品僵蠶經(jīng)過(guò)炒制后摻入正品僵蠶極難辨別，照《中國(guó)藥典》進(jìn)行檢測(cè)無(wú)法區(qū)分偽品。但偽品所含的硼砂在胃酸作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榕鹚?，一次攝入過(guò)多會(huì)導(dǎo)致急性中毒；長(zhǎng)期過(guò)量攝入會(huì)導(dǎo)致硼砂在人體內(nèi)蓄積，嚴(yán)重的會(huì)引起嘔吐、腹瀉、紅斑、休克、昏迷等中毒癥狀?！秶?guó)家藥品抽檢探索性研究情況（第十二期）》發(fā)布了僵蠶、炒僵蠶中硼砂的檢查方法（紫外-可見(jiàn)分光光度法）【2】，可以區(qū)分硼砂蠶摻偽品。
對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，在藥典的基礎(chǔ)上增加檢驗(yàn)項(xiàng)以避免“劣質(zhì)、摻假飲片”的進(jìn)廠(chǎng)，無(wú)疑是有益的。
諸如此類(lèi)的摻偽檢查方法，還有麥冬、川貝母、藏柴胡，理?xiàng)椚实取?/p>
02 縮短分析方法開(kāi)發(fā)時(shí)限
自國(guó)家藥品抽檢專(zhuān)欄開(kāi)通以來(lái)，迄今已發(fā)布十二期《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》，共涉及683個(gè)品種。發(fā)布內(nèi)容描述了已發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，并公開(kāi)檢驗(yàn)方法、承檢機(jī)構(gòu)及聯(lián)系方式，企業(yè)可與承檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
以“鹽酸倍他司汀片”為例，USP、EP、JP、BP均未收載，Chp2020雖收載了該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)?！胞}酸倍他司汀”原料藥在USP、Chp中有收載，Chp有關(guān)物質(zhì)檢查法中，僅控制未知雜質(zhì)限度0.2%，總雜0.5%【3】。USP有關(guān)物質(zhì)檢查法中，控制了特定雜質(zhì)A、B、C，限度均為0.2%，且雜質(zhì)A、B相對(duì)主成分的響應(yīng)因子不在0.9-1.1范圍內(nèi)【4】。從質(zhì)量嚴(yán)控的角度，“鹽酸倍他司汀片”有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法可優(yōu)先參考USP原料藥測(cè)定方法，由于本制劑的劑型為糖包衣，可能產(chǎn)生5-羥甲基糠醛（2類(lèi)遺傳毒性雜質(zhì)），需對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行研究。
《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況（第十二期）》發(fā)布了鹽酸倍他司汀片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，其分析方法與USP有所差異，主要為：有機(jī)相比例、流速、柱規(guī)格、柱溫不同【2,4】。筆者根據(jù)網(wǎng)站中發(fā)布的聯(lián)系方式與承檢單位（遼寧省藥檢院）溝通，得到如下回復(fù)：USP原料藥測(cè)定方法不適用于“鹽酸倍他司汀片”，因?yàn)槠瑒┲挟a(chǎn)生的雜質(zhì)5-羥甲基糠醛出峰時(shí)間較早，受輔料峰干擾，故在USP分析方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了各雜質(zhì)的良好分離。
上述案例通過(guò)各國(guó)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)查詢(xún)+探索性研究資料，在未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的情況下，就確定了分析方法，提高了分析人員的工作效率。
03 擴(kuò)展分析方法開(kāi)發(fā)思路
對(duì)于化學(xué)藥品，有關(guān)物質(zhì)分析方法通常為方法開(kāi)發(fā)中的重點(diǎn)，而對(duì)于中藥復(fù)方制劑，雖無(wú)需建立有關(guān)物質(zhì)方法，但應(yīng)盡可能建立多成份或多組分的含量測(cè)定方法，由于中藥復(fù)方制劑的藥味多、基質(zhì)干擾多，其含量測(cè)定方法的開(kāi)發(fā)也并不簡(jiǎn)單。從《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》發(fā)布的中藥復(fù)方制劑含量測(cè)定方法中，我們可以學(xué)習(xí)借鑒，以擴(kuò)展分析方法開(kāi)發(fā)的思路。
《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況（第十一期）》發(fā)布“更年寧中黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素、芍藥苷、橙皮苷、丹酚酸B的多成分含量測(cè)定方法”，采用HPLC-UV梯度洗脫，其中0~8分鐘波長(zhǎng)為280nm，8~20分鐘波長(zhǎng)為230nm，20~55分鐘波長(zhǎng)為280nm，55~70分鐘波長(zhǎng)為326nm【5】。這種多波長(zhǎng)切換方式在中藥復(fù)方制劑含量測(cè)定中十分常見(jiàn)，如：半夏糖漿中多指標(biāo)含量測(cè)定方法、辛芳鼻炎膠囊中多組分含量測(cè)定方法等。
筆者分析，多波長(zhǎng)切換的優(yōu)點(diǎn)包括：①適應(yīng)多種指標(biāo)性成分的紫外吸收差異；②通過(guò)波長(zhǎng)的調(diào)整，消除某些基質(zhì)干擾。
第二部分：探索性研究查詢(xún)方法
方式一：登錄中檢院官網(wǎng)（https://www.nifdc.org.cn/nifdc/），搜索欄直接輸入：國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況。
方式二：登錄中檢院官網(wǎng)，在“辦事大廳”欄目項(xiàng)下選擇“國(guó)家抽檢管理”，可同時(shí)查到《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》及《國(guó)家藥品抽檢年報(bào)》。
方式三：截止目前，中檢院已發(fā)布《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》累積十二期（共計(jì)683個(gè)品種），為方便讀者快速查閱，筆者特匯總發(fā)布情況及相關(guān)鏈接如下。
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國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況 |
鏈接（復(fù)制到瀏覽器，即可查看原文） |
發(fā)布時(shí)間 |
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第十二期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/202406141352451116828.html |
(2024-07-15) |
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第十一期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20230313161455507079.html |
(2023-03-14) |
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第十期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20221228132028407134.html |
(2022-12-29) |
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第九期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/2022032508271737500.html |
(2022-03-25) |
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第八期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/202111241338094433.html |
(2021-11-24) |
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第七期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/202101201433142983.html |
(2021-01-20) |
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第六期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20200408233800285.html |
(2020-04-08) |
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第五期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20190517143915738.html |
(2019-05-17) |
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第四期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20181212102800360.html |
(2018-12-12) |
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第三期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20180426102100678.html |
(2018-04-26) |
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第二期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20180129142900792.html |
(2018-01-29) |
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第一期 |
https://www.nifdc.org.cn/nifdc/bshff/gjchj/gjchjtsyj/20170621104400526.html |
(2017-06-21) |
參考文獻(xiàn)：
【1】《國(guó)家藥品抽檢年報(bào)（2023年）》
【2】《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》（第十二期）
【3】 中國(guó)藥典2020年版，鹽酸倍他司汀
【4】 USP-NF2024，Betahistine Hydrochloride
【5】《國(guó)家藥品抽檢探索性研究情況》（第十一期）
作者簡(jiǎn)介：@醒醒，從事7年的藥物分析質(zhì)量研究，在藥物分析方面已有一定的經(jīng)驗(yàn)和心得。有較好的文字功底，希望與大家一起分享經(jīng)驗(yàn)所得。
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