近年來，隨著藥品審評(píng)和審批改革不斷推進(jìn)，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。2019年新修訂《藥品管理法》全面實(shí)施藥品上市許可持有人（MAH）制度，MAH可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托生產(chǎn)。MAH制度下，企業(yè)研發(fā)能力進(jìn)一步激發(fā)，市場(chǎng)資源進(jìn)一步盤活。在這一背景下，近日，全國首 個(gè)創(chuàng)新生物制品跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)項(xiàng)目獲批，這對(duì)推動(dòng)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球產(chǎn)業(yè)鏈中具有重要意義。

       (一)MAH制度創(chuàng)新試點(diǎn)的背景與意義

       MAH制度的實(shí)施^[1-2]，使藥品上市與生產(chǎn)許可解綁，委托生產(chǎn)政策放寬，為生物醫(yī)藥行業(yè)帶來了新機(jī)遇。但生物制品本身具有復(fù)雜、多樣、易變的特點(diǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量容易受到多種因素影響，不能僅通過終端檢驗(yàn)來保證質(zhì)量安全，確保分段生產(chǎn)全鏈條質(zhì)量安全的監(jiān)管任務(wù)十分艱巨。

       可以說，MAH制度的創(chuàng)新試點(diǎn)打破了延續(xù)數(shù)十年的生產(chǎn)許可與上市許可“雙證合一”模式，推動(dòng)形成“研發(fā)-生產(chǎn)-銷售”專業(yè)化分工的產(chǎn)業(yè)新生態(tài)。該創(chuàng)新制度允許科研機(jī)構(gòu)作為獨(dú)立主體持有批文，使研發(fā)端的創(chuàng)新活力得到充分釋放，科研人員能夠更專注于藥品的研發(fā)工作，而不必被生產(chǎn)環(huán)節(jié)所束縛。同時(shí)，MAH制度也優(yōu)化了生產(chǎn)端的資源配置，一些具有生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)可以承接更多的委托生產(chǎn)項(xiàng)目，提高生產(chǎn)設(shè)施的利用率，降低生產(chǎn)成本。

       (二)MAH制度創(chuàng)新試點(diǎn)的案例

       2.1 科倫藥業(yè)

       以科倫藥業(yè)為例，依據(jù)其2023年年度報(bào)告，通過MAH制度承接了23個(gè)創(chuàng)新藥項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化落地，大輸液產(chǎn)品線委托生產(chǎn)占比從2018年的12%提升至2023年的37%，凸顯MAH在資源配置中的杠桿效應(yīng)。

       2.2 和黃醫(yī)藥

       和黃醫(yī)藥的呋喹替尼是上海第一批創(chuàng)新藥藥品上市許可持有人（MAH）制度的試點(diǎn)項(xiàng)目。2016年7月，呋喹替尼進(jìn)入上海MAH首批試點(diǎn)名單。2018年9月4日，呋喹替尼的上市申請(qǐng)獲批，上海合全藥業(yè)股份有限公司、和記黃埔醫(yī)藥（蘇州）有限公司分別是原料藥和制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       2.3 華領(lǐng)醫(yī)藥

       華領(lǐng)醫(yī)藥的國家1類新藥華堂寧（多格列艾汀片）在MAH制度試點(diǎn)的推行下，加速了上市速度。正在進(jìn)行糖尿病新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的華領(lǐng)醫(yī)藥，作為首批試點(diǎn)企業(yè)之一，實(shí)現(xiàn)了從Ⅱ期到Ⅲ期臨床試驗(yàn)的“無縫對(duì)接”。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的用藥不必由華領(lǐng)醫(yī)藥自建廠房生產(chǎn)，而是作為藥品上市許可持有人，把藥品生產(chǎn)委托給了上海合全藥業(yè)股份有限公司、上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司。

       (三)創(chuàng)新生物制品跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)項(xiàng)目獲批情況

       隨著MAH制度的深化落實(shí)與全球產(chǎn)業(yè)鏈重構(gòu)，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)界正積極構(gòu)建具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的新生產(chǎn)方式^[3]。近日，強(qiáng)生制藥有限公司的“尼卡利單抗注射液”跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)獲國家藥監(jiān)局批復(fù)同意，這是全球同步上市的創(chuàng)新產(chǎn)品，也是全國首 個(gè)治療12歲及以上青少年和成人患者罕見病“全身型重癥肌無力”的生物制品。該品種原液在國內(nèi)生產(chǎn)，制劑和包裝在境外生產(chǎn)，是北京市首 個(gè)獲批的生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)，同時(shí)也是全國首 個(gè)獲批開展原液境內(nèi)分段生產(chǎn)試點(diǎn)的進(jìn)口生物制品。

       首 個(gè)創(chuàng)新生物制品跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)項(xiàng)目的獲批，標(biāo)志著我國生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作取得重要進(jìn)展，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展注入了新的活力。另外，對(duì)于患者而言，尼卡利單抗注射液是治療罕見病“全身型重癥肌無力”的創(chuàng)新產(chǎn)品，其跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)的獲批，將加快該產(chǎn)品的上市進(jìn)程，有望為患者提供更多的治療選擇，從而提高患者的生活質(zhì)量。

       除此之外，關(guān)于藥品跨境分段生產(chǎn)也有其他的案例，例如：

       3.1 諾和諾德胰島素

       1)基本情況：諾和諾德的天津工廠是較早進(jìn)行跨國分段生產(chǎn)的案例之一。

       2)分段生產(chǎn)情況：將進(jìn)口胰島素原料藥到天津灌裝成制劑，這是最早期的跨國分段生產(chǎn)。

       3.2 默沙東Keytruda

       基本情況：默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）也是跨國分段生產(chǎn)的案例之一。

       分段生產(chǎn)情況：原液在美國馬里蘭州生產(chǎn)，制劑在愛爾蘭科克郡生產(chǎn)，這種跨境分段生產(chǎn)模式使得默沙東能夠充分利用不同地區(qū)的資源和優(yōu)勢(shì)，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)也降低了生產(chǎn)成本。

       (四)跨境分段生產(chǎn)的內(nèi)涵與意義

       4.1 跨境分段生產(chǎn)的定義與形式

       生物制品跨境分段生產(chǎn)是指生物制品的生產(chǎn)過程跨越國界，在不同國家或地區(qū)的不同場(chǎng)地進(jìn)行。通常包括原液境外、制劑境內(nèi)和原液境內(nèi)、制劑境外兩種形式。例如，一些跨國藥企為了滿足全球市場(chǎng)的需求，會(huì)將生物制品的原液生產(chǎn)放在研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)的歐美國家，而將制劑生產(chǎn)放在成本較低的亞洲國家。

       4.2 跨境分段生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)

       1)優(yōu)化資源配置：不同國家和地區(qū)在生物制品生產(chǎn)方面具有不同的優(yōu)勢(shì)。一些國家在生物制品的研發(fā)和原液生產(chǎn)方面技術(shù)先進(jìn)，而另一些國家在制劑生產(chǎn)方面具有成本優(yōu)勢(shì)和豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。通過跨境分段生產(chǎn)，企業(yè)可以充分利用這些優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)資源的優(yōu)化配置。

       2)提高生產(chǎn)效率：跨境分段生產(chǎn)可以將生物制品的生產(chǎn)過程合理拆分為多個(gè)獨(dú)立階段，各階段在不同場(chǎng)地并行進(jìn)行，不僅可以縮短生產(chǎn)周期，而且可以提高生產(chǎn)效率。

       3)降低生產(chǎn)成本：企業(yè)可以根據(jù)各階段的生產(chǎn)特點(diǎn)和需求，合理配置資源，降低生產(chǎn)成本。例如，將制劑生產(chǎn)放在勞動(dòng)力成本較低的國家，可以有效降低生產(chǎn)成本。

       4)加快產(chǎn)品上市和臨床的可及性：對(duì)于一些臨床急需的生物制品，跨境分段生產(chǎn)可以加快產(chǎn)品的上市速度，使患者能夠更快地獲得治療。

       4.3 跨境分段生產(chǎn)的挑戰(zhàn)

       1)信息溝通的挑戰(zhàn)：跨境區(qū)域存在時(shí)差、語言、文化等差異，這給企業(yè)之間的信息溝通帶來了困難。在分段生產(chǎn)過程中，需要及時(shí)、準(zhǔn)確地傳遞生產(chǎn)信息、質(zhì)量信息等，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度。

       2)工藝、質(zhì)量一致性：不同生產(chǎn)階段可能分布在多個(gè)地點(diǎn)，增加了生產(chǎn)質(zhì)量一致性控制不足的風(fēng)險(xiǎn)。例如偏差、變更管理，在分段生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、設(shè)備更新等原因，可能會(huì)涉及到中間產(chǎn)品/制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更等變更事項(xiàng)，變更管理難度較大。

       3)產(chǎn)品運(yùn)輸與交接的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：涉及時(shí)間和空間上的分隔，在不同主體間的轉(zhuǎn)運(yùn)、交接面臨產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)，以及責(zé)任不清的風(fēng)險(xiǎn)。在分段生產(chǎn)過程中，中間產(chǎn)品（如小分子、原液）需要在不同場(chǎng)地之間運(yùn)輸，運(yùn)輸過程中的溫度、濕度、光照等因素可能會(huì)影響其穩(wěn)定性。中間產(chǎn)品交接與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制定問題也會(huì)引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)，由于分段生產(chǎn)涉及多個(gè)主體，中間產(chǎn)品在不同場(chǎng)地之間的交接和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制定困難，容易出現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

       4)責(zé)任劃分不清：委托企業(yè)和受托企業(yè)之間的責(zé)任劃分，受托的上游、下游企業(yè)之間的責(zé)任劃分，都是可能產(chǎn)生潛在風(fēng)險(xiǎn)的問題，這當(dāng)中境外分段生產(chǎn)尤為復(fù)雜。

       5)跨區(qū)域監(jiān)管：存在跨區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)責(zé)任不清、銜接不密切的風(fēng)險(xiǎn)，需要詳細(xì)的政策指導(dǎo)，境外遠(yuǎn)程檢查本身也存在障礙和挑戰(zhàn)，同時(shí)境外檢查資源和檢查任務(wù)的匹配性，也有待監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步的提升。

       (五)總結(jié)

       MAH制度下，首 個(gè)創(chuàng)新生物制品跨境分段生產(chǎn)試點(diǎn)項(xiàng)目獲批，標(biāo)志著我國藥品監(jiān)管制度改革邁出重要一步。由于MAH制度允許藥品研發(fā)與生產(chǎn)分離，這也有助于激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新活力，優(yōu)化其資源配置。然而，跨境分段生產(chǎn)也面臨信息溝通、質(zhì)量一致性、責(zé)任劃分等挑戰(zhàn)。未來，仍需重點(diǎn)加強(qiáng)監(jiān)管合作，并完善政策指導(dǎo)，以促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

       參考資料：

       [1] 周浩澤,姜莉,王軍君,等.基于某市藥品上市許可持有人制度下委托生產(chǎn)的質(zhì)量監(jiān)督風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)管服務(wù)策略研究[J].中國食品藥品監(jiān)管,2025,(2):128-135.

       [2] 吳慧圓,牟春蘭.組態(tài)視角下基于MAH制度的CXO企業(yè)績效提升路徑[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2024,40(5):95-103.

       [3] 李錦連,楊伊凡,謝金平,等.MAH制度下藥品跨境持有與生產(chǎn)管理現(xiàn)狀及制度創(chuàng)新研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2024,55(1):137-142.

       作者簡(jiǎn)介：Sophia，主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。