圖片出自攝圖網(wǎng)，AIGC生成

       環(huán)境敏感型水凝膠（Environment-Sensitive Hydrogels）是一類(lèi)能夠響應(yīng)外界環(huán)境刺激（例如pH、溫度、光、酶等）并發(fā)生物理或化學(xué)性質(zhì)變化的智能材料。其獨(dú)特的響應(yīng)性使其在藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向釋放、精準(zhǔn)控釋和減少副作用。本文探討了環(huán)境敏感型水凝膠的分類(lèi)及其作用機(jī)制，重點(diǎn)分析了其在眼部疾病、口腔疾病、皮膚疾病、腫瘤治療等領(lǐng)域的具體應(yīng)用案例，并展望了未來(lái)的發(fā)展方向。

       近年來(lái)，"環(huán)境敏感型水凝膠"的新型藥物遞送系統(tǒng)逐漸嶄露頭角，為藥物遞送領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。其能夠根據(jù)不同的生理環(huán)境發(fā)生相轉(zhuǎn)化，在用藥局部形成半固體凝膠，從而延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋藥，并減少刺激。

       什么是環(huán)境敏感型水凝膠？

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，環(huán)境敏感型水凝膠是一種"智能"材料，能夠感知并響應(yīng)體內(nèi)環(huán)境的各種變化，如溫度、pH值、離子強(qiáng)度、光照和酶等。根據(jù)響應(yīng)因素的不同，環(huán)境敏感型水凝膠可分為多種類(lèi)型。

       ●溫度敏感型水凝膠

       溫敏型水凝膠系指其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受溫度變化影響而產(chǎn)生體積變化進(jìn)而發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變[1]。此類(lèi)型凝膠的重要特征是在臨界溶液溫度（LCST）以下是溶液，在LCST以上則形成凝膠。例如，常用溫度敏感型聚合物包括聚N-異丙烯基酰胺（pNIPAAm）和泊洛沙姆（poloxamer），它們?cè)谔囟囟认聲?huì)發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，常用于鼻腔、眼表、注射給藥。

       ●pH敏感型水凝膠

       pH敏感型水凝膠體系中含有大量可解離基團(tuán)，其膠凝行為是電荷間相互排斥作用導(dǎo)致分子鏈伸展與相互纏結(jié)造成的。例如，卡波姆（carbopol）的結(jié)構(gòu)中含有大量可解離基團(tuán)，在不同pH值下表現(xiàn)出不同的膠凝行為，適用于眼部、口腔和腸道給藥。pH值為6-12時(shí)，卡波姆凝膠黏度最大[2]。

       ●離子敏感型水凝膠

       離子敏感型水凝膠主要是由于某些高分子聚合物對(duì)外界離子強(qiáng)度響應(yīng)從而發(fā)生結(jié)構(gòu)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化。成人鼻腔中每天鼻液量為1.5-2 mL，并富含陽(yáng)離子（Na+、K+、Ca2+）；淚液中也有豐富的Na+、K+和Ca2+，因此離子敏感型水凝膠適用于鼻用、眼用制劑。例如，去乙酰結(jié)冷膠（DGG）是最常見(jiàn)的離子敏感型聚合物，它與多價(jià)陽(yáng)離子形成凝膠結(jié)構(gòu)，適用于鼻腔、眼表和口服給藥。

       ●光敏感型水凝膠

       光敏感型水凝膠是一類(lèi)可響應(yīng)光信號(hào)而發(fā)生物理或化學(xué)性質(zhì)變化的智能型凝膠。在光照下，光敏基團(tuán)經(jīng)過(guò)光電離過(guò)程所產(chǎn)生的離子擾亂了凝膠介質(zhì)的滲透平衡；水分子和離子被驅(qū)入或驅(qū)出凝膠網(wǎng)絡(luò)以補(bǔ)償滲透性不平衡，最終導(dǎo)致宏觀表現(xiàn)上凝膠溶脹或收縮。例如，光敏感型水凝膠的典型材料主要包括偶氮苯類(lèi)化合物、金納米顆粒，能夠精準(zhǔn)控制藥物釋放。

       ●磁敏感型水凝膠

       磁敏感型水凝膠一般載順磁性氧化鐵納米粒（SPIONs），其一個(gè)重要的生物學(xué)機(jī)制是在外磁場(chǎng)作用下可被遠(yuǎn)程加熱。因此，可利用熱療與放療、化療結(jié)合提高腫瘤治療效果?；赟PIONs的凝膠生物相容性較好，也可選擇性殺死M059K膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞[3]。另外，通過(guò)聚醚砜、pNIPAAm納米粒凝膠和氧化鐵磁性納米粒協(xié)同作用可在80℃高溫下控制納米多孔屏障層的溶脹和去溶脹，可實(shí)現(xiàn)藥物可控釋放。

       環(huán)境敏感型水凝膠有何優(yōu)勢(shì)？

       環(huán)境敏感型水凝膠與傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：

       ●延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間

       凝膠在用藥局部形成半固體，減少藥物流失，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。

       ●持續(xù)釋藥

       凝膠的半固體狀態(tài)可以控制藥物釋放速度，實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋藥。

      ● 減少刺激

       凝膠的半固體狀態(tài)可以減少藥物對(duì)周?chē)M織的刺激，提高患者依從性。

       ●給藥途徑多樣

       環(huán)境敏感型水凝膠可以用于多種給藥途徑，如經(jīng)皮、眼用、口服、鼻用、陰道用、直腸用和注射等。

       環(huán)境敏感型水凝膠有何應(yīng)用？

       環(huán)境敏感型水凝膠在臨床應(yīng)用中具有廣闊前景，可以用于治療多種疾病。

       ●眼部疾病

       眼部給藥可用于治療青光眼、干眼癥、損傷修復(fù)、真菌性角膜炎、老年性黃斑病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。眼用環(huán)境敏感型水凝膠一般以親水性聚合物為載體,給藥后基于溫度、離子等外界因素改變從溶液轉(zhuǎn)變成半固體凝膠態(tài)，基于生物黏附性在眼表停留可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，且生物相容性較好。

       ●口腔疾病

       環(huán)境敏感型水凝膠適用于口服給藥，尤其是口腔黏膜局部給藥，具有局部停留時(shí)間延長(zhǎng)、起效快和使用方便的優(yōu)點(diǎn),適用于口腔潰瘍、口腔黏膜肉芽腫性疾病、牙齦炎和牙周炎等。例如，以泊洛沙姆407、結(jié)冷膠和卡波姆934為凝膠基質(zhì)制備了鹽酸莫西沙星凝膠，其凝膠溫度為36℃，膠凝時(shí)間為102 s，且該凝膠可明顯改善牙周炎癥狀[4]。

       ●婦科疾病

       以羥丙基甲基纖維素作為生物黏合劑、結(jié)冷膠作為離子敏感聚合物、NaCl作為等滲調(diào)節(jié)劑，制備了載克林霉素離子敏感型水凝膠，具有高澄清度、無(wú)刺激性、載藥量高、滯留時(shí)間長(zhǎng)和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。例如，陰道給藥姜黃素水凝膠能明顯抑制白色念珠菌生長(zhǎng)、陰道黏膜水腫及炎性增生，且降低炎性因子TNF-α及IL-1β表達(dá)，可用于治療霉菌性陰道炎[5]。

       ●精神疾病

       鼻腔內(nèi)表面積大，毛細(xì)血管豐富，也特別適用于環(huán)境敏感型水凝膠給藥，尤其鼻腔獨(dú)有的三叉神經(jīng)、嗅神經(jīng)通路為腦靶向遞送提供了一種新策略，可用于神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)修復(fù)、焦慮/抑郁等精神疾病的治療。例如，采用溫度敏感型聚合物泊洛沙姆407制備的粉防己堿溫度敏感型水凝膠可明顯提高微波腦損傷導(dǎo)致的空間記憶力和自發(fā)活動(dòng)下降。與口服給藥相比,其達(dá)峰時(shí)間縮短（4.8 h vs 8.4 h），腦靶向指數(shù)是口服給藥的2.26倍。

       ●腫瘤疾病

       室溫下將殼聚糖溶液注入腫瘤內(nèi),在β-甘油磷酸酯作用下可自動(dòng)凝膠化，用于在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)安全、高效的結(jié)腸癌熱療和化療。此外，加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種pH敏感型水凝膠，負(fù)載阿霉素（DOX），在腫瘤部位釋放率可達(dá)90%，而在正常組織中僅釋放5%以下。

       ●皮膚疾病

       由于環(huán)境敏感型水凝膠具有成膠迅速、載藥量高、釋放可控和刺激性小等優(yōu)點(diǎn),在經(jīng)皮給藥制劑中應(yīng)用很廣泛,可用于痤瘡、濕疹、促創(chuàng)面愈合等。例如，載骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的溫敏水凝膠在用藥局部可快速實(shí)現(xiàn)溶液-凝膠轉(zhuǎn)變，顯著促進(jìn)傷口閉合、上皮細(xì)胞增殖和上皮再形成，并減少傷口及周?chē)M織的炎癥反應(yīng)[6]。

       總結(jié)

       環(huán)境敏感型水凝膠憑借其精準(zhǔn)的響應(yīng)性和多功能性，已成為藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。未來(lái)，環(huán)境敏感型水凝膠的研究方向包括：開(kāi)發(fā)新型敏感型聚合物，提高凝膠性能和安全性；與其他劑型結(jié)合，實(shí)現(xiàn)緩控釋和靶向遞送等。總而言之，環(huán)境敏感型水凝膠作為一種新型藥物遞送系統(tǒng)，具有廣闊的應(yīng)用前景，隨著材料科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)的交叉融合，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)更高效、更安全的個(gè)性化治療方案，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療邁向新高度，并為個(gè)體化和智能化醫(yī)療做出重要貢獻(xiàn)。

       參考資料：

       [1] Klouda L, Perkins KR, Watson BM, Hacker MC, Bryant SJ, Raphael RM, Kasper FK, Mikos AG. Thermoresponsive, in situ cross-linkable hydrogels based on N-isopropylacrylamide: fabrication, characterization and mesenchymal stem cell encapsulation. Acta Biomater. 2011 Apr;7(4):1460-7. doi: 10.1016/j.actbio.2010.12.027.

       [2] 朱海彥,楊鳳霞.pH敏感型原位凝膠的研究進(jìn)展[J].齊魯藥事,2006,(8):486-488.

       [3] Meenach SA, Hilt JZ, Anderson KW. Poly(ethylene glycol)-based magnetic hydrogel nanocomposites for hyperthermia cancer therapy. Acta Biomater. 2010 Mar;6(3):1039-46. doi: 10.1016/j.actbio.2009.10.017.

       [4] Swain GP, Patel S, Gandhi J, Shah P. Development of Moxifloxacin Hydrochloride loaded in-situ gel for the treatment of periodontitis: In-vitro drug release study and antibacterial activity. J Oral Biol Craniofac Res. 2019 Jul-Sep;9(3):190-200. doi: 10.1016/j.jobcr.2019.04.001.

       [5] 陳曉,諶文元,麻培培,等.姜黃素溫度敏感型原位凝膠治療霉菌性陰道炎的研究[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2017,44(10):947-952.DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2017.10.008.

       [6] Hashmat D, Shoaib MH, Ali FR, Siddiqui F. Lornoxicam controlled release transdermal gel patch: Design, characterization and optimization using co-solvents as penetration enhancers. PLoS One. 2020 Feb 27;15(2):e0228908. doi: 10.1371/journal.pone.0228908.

       作者簡(jiǎn)介：Sophia，主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。