在制藥領(lǐng)域，制藥用水堪稱(chēng)藥品生產(chǎn)的“生命之源”。它廣泛應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，從原料藥的提取、制劑的配制到生產(chǎn)設(shè)備的清洗等，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。而對(duì)制藥用水進(jìn)行科學(xué)合理的監(jiān)測(cè)，通過(guò)明確監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率，是確保其質(zhì)量達(dá)標(biāo)的核心環(huán)節(jié)。本文將深入探討制藥用水的監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率，以保障藥品質(zhì)量安全。

　　水是制藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的工藝原料，貫穿于藥品生產(chǎn)全過(guò)程，包括作為藥品的組成成分、溶劑、稀釋劑以及用于設(shè)備和容器的清洗等?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年修訂）》規(guī)定制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。此外，2023年發(fā)布的新版GMP指南針也對(duì)制藥用水提出了更為全面和細(xì)致的要求，旨在確保制藥用水的質(zhì)量得到有效控制。

　　一、制藥用水的類(lèi)型及特點(diǎn)

　　制藥用水根據(jù)其質(zhì)量和用途不同，主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得，可作為藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水。純化水是飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而成的制藥用水，不含任何附加劑，可用于配制普通藥物制劑。注射用水則是純化水經(jīng)蒸餾所得，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求，主要用于配制注射劑。滅菌注射用水是注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。不同類(lèi)型的制藥用水，因其制備工藝和用途的差異，所要求的監(jiān)測(cè)指標(biāo)和頻率也有所不同。

　　二、制藥用水的常用監(jiān)測(cè)指標(biāo)

　　（1）物理指標(biāo)

　　●電導(dǎo)率

　　反映水中離子濃度的大小，是衡量制藥用水純度的重要指標(biāo)之一。電導(dǎo)率過(guò)高，說(shuō)明水中離子雜質(zhì)較多，可能影響藥品質(zhì)量。例如純化水的電導(dǎo)率在25 ℃時(shí)一般不得超過(guò)5.1 μS/cm。

　　●pH值

　　合適的pH值范圍有助于維持藥品的化學(xué)穩(wěn)定性。不同類(lèi)型的制藥用水pH值要求有所差異，如純化水的pH值應(yīng)為5.0-7.0。

　　（2）化學(xué)指標(biāo)

　　●重金屬含量

　　重金屬如鉛、汞、鎘、鉻等在人體內(nèi)蓄積會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。制藥用水中對(duì)重金屬的含量有嚴(yán)格限制，如每1 L純化水中重金屬含量以鉛計(jì)算不得超過(guò)0.5 μg。

　　●氯化物、硫酸鹽與鈣鹽

　　這些離子的存在可能影響藥物的穩(wěn)定性或產(chǎn)生不良反應(yīng)。藥典規(guī)定了相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)，確保其含量在安全范圍內(nèi)。

　　●氨

　　氨的存在可能影響藥品的酸堿度和穩(wěn)定性。制藥用水中氨的含量需嚴(yán)格控制，如純化水中氨含量不得超過(guò)0.00002%。

　　（3）微生物指標(biāo)

　　●微生物限度

　　包括細(xì)菌、霉菌和酵母菌的計(jì)數(shù)。微生物在制藥用水中生長(zhǎng)繁殖，可能污染藥品，導(dǎo)致藥品變質(zhì)、失效，甚至引發(fā)嚴(yán)重的醫(yī)療事故。例如純化水的微生物限度每1 ml不得過(guò)100 cfu。

　　●細(xì)菌內(nèi)毒素

　　細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖，可引起發(fā)熱、休克等不良反應(yīng)。對(duì)于注射用水，細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)至關(guān)重要，一般要求每1 ml中內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0.25 EU。

　　三、制藥用水的監(jiān)測(cè)頻率

　　（1）日常監(jiān)測(cè)

　　●飲用水

　　對(duì)于作為制藥用水水源的飲用水，每日應(yīng)監(jiān)測(cè)其酸堿度、余氯含量等基本指標(biāo)，以確保水源的穩(wěn)定性。每周至少進(jìn)行一次全面的微生物限度檢測(cè)，以及電導(dǎo)率、重金屬等化學(xué)指標(biāo)的抽檢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)水源可能存在的污染問(wèn)題。

　　●純化水

　　純化水系統(tǒng)在運(yùn)行過(guò)程中，應(yīng)每2-4小時(shí)監(jiān)測(cè)一次電導(dǎo)率、pH值等物理指標(biāo)，實(shí)時(shí)掌握水質(zhì)變化情況。微生物限度檢測(cè)至少每周進(jìn)行一次，確保微生物數(shù)量在可控范圍內(nèi)?；瘜W(xué)指標(biāo)如重金屬、氯化物等可每月進(jìn)行一次全面檢測(cè)，保證水質(zhì)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　純化水取樣監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及頻率表（圖片來(lái)源：GMP指南）

　　當(dāng)前，國(guó)際上的普遍做法是對(duì)純化水系統(tǒng)的關(guān)鍵使用點(diǎn)（即供水用于原料、直接與產(chǎn)品接觸或用于最終漂洗的地點(diǎn)）和非關(guān)鍵使用點(diǎn)均實(shí)施不同的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。例如，ISPE的《良好規(guī)范指南：制藥用水、蒸汽、氣體的取樣》中明確了在PQ階段2和PQ階段3（其中PQ階段3也可作為日常監(jiān)測(cè)計(jì)劃的參考）下，關(guān)鍵使用點(diǎn)與非關(guān)鍵使用點(diǎn)應(yīng)采取的不同監(jiān)測(cè)頻率。

純化水的監(jiān)測(cè)及頻率（圖片來(lái)源：GMP辦公室）

　　●注射用水

　　2025年版《中國(guó)藥典》^[1]注射用水檢測(cè)指標(biāo)共有9項(xiàng)，分別是：性狀、pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度。由于注射用水直接用于注射劑的配制，對(duì)其質(zhì)量要求極高。每小時(shí)需監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率、pH值等物理指標(biāo)，確保水質(zhì)穩(wěn)定。微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)應(yīng)每天進(jìn)行，保證注射用水的無(wú)菌和無(wú)熱原性?；瘜W(xué)指標(biāo)的全面檢測(cè)每半月進(jìn)行一次，嚴(yán)格把控注射用水的質(zhì)量。

　　注射用水取樣監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及頻率表（圖片來(lái)源：GMP指南）

　　（2）定期監(jiān)測(cè)

　　●系統(tǒng)驗(yàn)證期間

　　制藥用水系統(tǒng)初次投入使用、進(jìn)行重大維修或改造后，需進(jìn)行全面的系統(tǒng)驗(yàn)證。在此期間，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)、頻繁的檢測(cè)，以確認(rèn)系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性。通常情況下，在系統(tǒng)驗(yàn)證的前兩周，每天都要對(duì)所有監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，后續(xù)可根據(jù)驗(yàn)證情況逐漸調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率。

　　●長(zhǎng)期穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)

　　為考察制藥用水系統(tǒng)的長(zhǎng)期運(yùn)行情況，每季度或每半年應(yīng)進(jìn)行一次長(zhǎng)期穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)內(nèi)容涵蓋所有的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的分析，評(píng)估系統(tǒng)的運(yùn)行狀況和水質(zhì)變化趨勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)^[2]。

　　（3）特殊情況監(jiān)測(cè)

　　當(dāng)制藥用水系統(tǒng)出現(xiàn)故障、維修、更換部件或水源受到污染等特殊情況時(shí)，應(yīng)立即增加監(jiān)測(cè)頻率，對(duì)水質(zhì)進(jìn)行全面檢測(cè)。在采取相應(yīng)的糾正措施后，持續(xù)監(jiān)測(cè)水質(zhì)，直至各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常并穩(wěn)定運(yùn)行，確保制藥用水的質(zhì)量不受影響。

　　四、不同國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率

　　不同國(guó)家和地區(qū)都會(huì)根據(jù)各自的藥典標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)，對(duì)制藥用水進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)和控制，以確保藥品的質(zhì)量和安全。此外，不同國(guó)家和地區(qū)的藥典對(duì)制藥用水有不同的分類(lèi)和質(zhì)量也有要求，具體的監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要包括微生物指標(biāo)^[3]、化學(xué)污染物、物理性質(zhì)等，而監(jiān)測(cè)頻率則會(huì)根據(jù)不同類(lèi)型的制藥用水和生產(chǎn)過(guò)程的需求有所不同，具體如下：

　　不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于制藥用水的監(jiān)測(cè)對(duì)比情況（圖片來(lái)源：作者繪制）

　　總結(jié)

　　制藥用水的監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率是一個(gè)復(fù)雜而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w系，需要制藥企業(yè)高度重視并嚴(yán)格執(zhí)行。盡管不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)制藥用水的監(jiān)測(cè)指標(biāo)和頻率要求雖然存在一些差異，但總體上遵循相似的原則，例如都需要對(duì)電導(dǎo)率、pH值等化學(xué)指標(biāo)；細(xì)菌內(nèi)毒素等微生物指標(biāo)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。因此，準(zhǔn)確、及時(shí)地掌握制藥用水的質(zhì)量狀況，能夠有效預(yù)防藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和變質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，確保藥品的有效性和穩(wěn)定性。

　　除此之外，符合法規(guī)要求的監(jiān)測(cè)也是制藥企業(yè)合規(guī)生產(chǎn)的必要條件，有助于企業(yè)避免因藥品質(zhì)量問(wèn)題引發(fā)的嚴(yán)重后果，維護(hù)企業(yè)的聲譽(yù)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。總的來(lái)說(shuō)，嚴(yán)格按照規(guī)定的監(jiān)測(cè)指標(biāo)與頻率對(duì)制藥用水進(jìn)行監(jiān)測(cè)，是保障藥品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)。

　　參考資料：

　　[1] 中國(guó)藥典委員會(huì), www.chp.org.cn.

　　[2] 游小杰,顏若曦.制藥用水系統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)檢查的問(wèn)題分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2025,40(1):211-214.

　　[3] 范一靈,李瓊瓊,王培恩,等.制藥用水及受控環(huán)境中寡營(yíng)養(yǎng)微生物的生物負(fù)載監(jiān)測(cè)[J].藥物分析雜志,2024,44(11):1899-1908.