藥用輔料是藥品制劑中不可或缺的一部分，它們與藥物活性成分共同構(gòu)成了藥品，參與了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。因此，藥用輔料的安全性對藥品的整體安全性有著直接的影響。

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　　一、藥用輔料本身的毒副作用

　　藥用輔料本身可能會產(chǎn)生毒性^[1]，這是藥品安全性評估中需要考慮的重要因素。例如，某些防腐劑、增溶劑等在高劑量或長期使用下可能會對患者健康造成危害。因此，藥用輔料的安全性評估是藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中必不可少的環(huán)節(jié)。以下是幾種藥用輔料及其潛在的毒副作用：

　　●丙二醇
　　丙二醇是一種常用的溶劑和保濕劑，但在肝臟中大量代謝時，可能會引起代謝紊亂，如血清高滲、乳酸中毒和腎毒性。特別是在新生兒和腎衰竭患者中，丙二醇的半衰期會延長，增加了蓄積的風(fēng)險。

　　●苯甲醇
　　苯甲醇常用于注射液中作為溶劑和防腐劑，但它可能導(dǎo)致低血壓和新生兒喘息綜合征。此外，苯甲醇還能引起不可逆的臀肌攣縮癥。

　　●乙醇
　　乙醇作為藥物制劑中的輔料或溶劑，與頭孢菌素類或硝基咪唑類藥物聯(lián)用時，可能會導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)，這是一種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

　　●亞硫酸鹽
　　亞硫酸鹽是一類常用的抗氧化劑，但它們可能引起過敏反應(yīng)，尤其是對哮喘患者來說，可能會誘發(fā)哮喘發(fā)作。

　　●檸檬黃
　　檸檬黃是一種食品和藥品中常用的著色劑，但可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)，發(fā)生率約為1:10000。其與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)，因此阿司匹林過敏者應(yīng)避免服用含有檸檬黃的食品或藥品。

　　●阿斯巴甜
　　阿斯巴甜是一種人造甜味劑，但在胃腸道中水解后會產(chǎn)生甲醇和苯丙氨酸。苯丙酮尿癥患者應(yīng)避免服用含有阿斯巴甜的制劑。

　　●聚氧乙烯蓖麻油聚合物
　　聚氧乙烯蓖麻油聚合物常用于紫杉醇注射液中，但可能導(dǎo)致急性過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難、面色潮紅、全身蕁麻疹等

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　　二、藥用輔料與藥物活性成分的相互作用

　　藥用輔料與藥物活性成分之間可能存在相互作用，這些作用可能會影響藥物的療效和穩(wěn)定性。例如，某些輔料可能會影響藥物的溶解性、吸收、分布、代謝等過程，從而影響藥物的療效^[2]。此外，輔料與藥物活性成分之間的相容性也是安全性評估的一個重要方面。以下是幾種關(guān)于藥用輔料與藥物活性成分的相互作用：

　　●影響藥物吸收的輔料作用
　　輔料可以通過多種機(jī)制影響藥物的吸收。例如，輔料通過改變藥物分子的物理狀態(tài)影響其溶解度，從而促進(jìn)或抑制藥物的吸收。某些輔料能夠與藥物分子形成復(fù)合物，改變其在胃腸道中的分布，進(jìn)而影響藥物的吸收速度和效率。此外，輔料還可以通過改變藥物分子的化學(xué)性質(zhì)，如改變其酸堿性、離子化程度等，間接影響藥物的吸收。

　　●影響藥物分布的輔料作用
　　輔料對藥物的分布也有顯著影響。例如，輔料的溶解性、黏附性和滲透性都會影響藥物在體內(nèi)的吸收速度。輔料的選擇和用量對藥物的劑型（如片劑、膠囊等）有重要影響，不同的劑型可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的分布、溶解度和釋放速率發(fā)生變化。

　　●影響藥物代謝的輔料作用
　　某些輔料可能影響藥物的代謝途徑，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的濃度發(fā)生變化，從而影響其效果。例如，輔料在體內(nèi)代謝過程中可能分解成小分子，這些小分子可能會與藥物發(fā)生進(jìn)一步的反應(yīng)，從而影響藥物的療效或安全性。

　　●影響藥物排泄的輔料作用
　　輔料也可能影響藥物的排泄過程。例如，某些輔料可能通過影響細(xì)胞信號通路、酶活性或其他生物過程來影響藥物的效果或安全性。此外，輔料的生物降解性也可能影響藥物的排泄，因?yàn)槟承┹o料在體內(nèi)可能被微生物分解為具有活性的化合物，進(jìn)而影響藥物的療效。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

　　三、藥用輔料中的雜質(zhì)問題

　　藥用輔料中的雜質(zhì)，尤其是有毒副作用的雜質(zhì)，可能會對藥品的安全性產(chǎn)生影響。例如，基因毒性雜質(zhì)是對細(xì)胞DNA、RNA會產(chǎn)生破壞影響的物質(zhì)，具有致癌可能或者傾向的化合物。因此，對藥用輔料中的雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制是非常重要的。以下是幾種關(guān)于藥用輔料中常見雜質(zhì)及其潛在影響：

　　●過氧化物
　　過氧化物是藥物氧化的主要來源之一，特別是在一些聚合物輔料中，例如聚山梨酯吐溫、聚乙二醇（PEG）、聚維酮、克羅維酮、羥丙基纖維素（HPC）等。過氧化物的存在形式包括過氧化氫（H2O2）、氫過氧化物（ROOH）和有機(jī)過氧化物（ROOR）。

　　●醛類
　　一些輔料，例如PEG、聚山梨酯、HPC、普瑞酮、海普魯糖和淀粉，可能含有微量的小分子醛類雜質(zhì)，如甲醛和乙醛。這些小分子醛與輔料形成不穩(wěn)定的共軛物，可能導(dǎo)致藥品形成降解物的風(fēng)險。

　　●有機(jī)酸
　　藥用輔料中的酸以甲酸、乙酸和其他低分子量有機(jī)酸為主。甲酸通常是固體制劑中主要問題的來源，存在于幾種聚合物中，例如聚乙二醇（PEG）和聚乙烯醇（PVA）中。

　　●金屬雜質(zhì)
　　輔料中殘留的金屬除了會引起毒理學(xué)關(guān)注以外，更重要的是可以催化藥物氧化。痕量的金屬也可以導(dǎo)致藥物降解，通過將分子氧還原為超氧化物，進(jìn)而與藥物發(fā)生反應(yīng)，或者通過催化分子氧，促進(jìn)藥物的雙電子氧化發(fā)生芬頓（Fenton）反應(yīng)，產(chǎn)生羥基自由基。

　　四、藥用輔料的使用風(fēng)險

　　藥用輔料的使用風(fēng)險往往需要大量病例來進(jìn)行驗(yàn)證。具體而言，藥用輔料的使用風(fēng)險主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

　　●安全性問題
　　藥用輔料的安全性問題是用藥患者健康的潛在威脅。歷史上曾發(fā)生過因苯甲醇導(dǎo)致的兒童臀肌攣縮癥，以及亞硫酸鹽引發(fā)的兒童哮喘毒副反應(yīng)，這些問題都提示了藥用輔料的安全性不容忽視。因此，對于兒童等特殊人群使用的藥品，選擇藥用輔料時需要更加謹(jǐn)慎，盡可能選擇有數(shù)據(jù)支持或者是進(jìn)行過安全性評估的輔料。

　　●基因毒性雜質(zhì)
　　藥用輔料中的基因毒性雜質(zhì)可能對細(xì)胞DNA、RNA產(chǎn)生破壞影響，導(dǎo)致基因突變或體內(nèi)誘變，具有致癌可能或者傾向。然而，由于這種雜質(zhì)的檢測方法要求較高，目前的手段只能根據(jù)警示結(jié)構(gòu)來倒推可能存在的風(fēng)險。

　　●雜質(zhì)問題
　　藥用輔料中的雜質(zhì)可能包括過氧化物、醛類、有機(jī)酸、還原糖、金屬雜質(zhì)、硝酸鹽和亞硝酸鹽等。這些雜質(zhì)可能來源于輔料的制造過程、儲存和運(yùn)輸過程中的降解，或者是輔料本身的殘留物質(zhì)。這些雜質(zhì)可能會影響藥物的穩(wěn)定性和質(zhì)量，甚至對人體健康產(chǎn)生風(fēng)險。

　　●微生物污染
　　某些藥用輔料可能受到微生物污染，這可能會影響藥品的質(zhì)量和安全性。因此，需要對這些輔料的微生物污染情況進(jìn)行評估和管理。

　　五、藥用輔料的監(jiān)管和質(zhì)量控制

　　藥用輔料的監(jiān)管和質(zhì)量控制是一個復(fù)雜而細(xì)致的過程，涉及到從生產(chǎn)到使用的各個環(huán)節(jié)。具體而言，藥用輔料的監(jiān)管和質(zhì)量控制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

　　●法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的制定
　　國家針對藥用輔料有特定的法規(guī)以及技術(shù)要求，例如《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》^[3]《藥用輔料注冊管理辦法》《藥用輔料注冊申報資料要求》等，這些法規(guī)和技術(shù)要求，進(jìn)一步確保了藥用輔料的安全。此外，這些法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)也明確了藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理要求，包括生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、人員管理、生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量控制、檢驗(yàn)、生產(chǎn)記錄等方面。

　　《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（最新版）》（圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局）

　　●生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任
　　藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需要按照《藥用輔料管理辦法》《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，加強(qiáng)自身管理，確保藥用輔料的質(zhì)量和安全。同時，企業(yè)也需要建立完善的員工管理制度，確保員工具備相應(yīng)的專業(yè)知識和技能；建立嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制體系，確保輔料的生產(chǎn)過程符合規(guī)范要求；建立完善的質(zhì)量控制體系，以確保輔料的質(zhì)量符合規(guī)定。此外，藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)還需要具備相應(yīng)的資質(zhì)和條件，且通過優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)（GMP, Good Manufacturing Practice）認(rèn)證，并對原料和生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格控制，以確保產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。

　　●監(jiān)管部門的監(jiān)督
　　監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)督和檢查，確保藥品質(zhì)量安全。同時，企業(yè)需要定期向相關(guān)部門報告產(chǎn)品質(zhì)量情況，監(jiān)管部門則負(fù)責(zé)對生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)督和檢查。

　　六、總結(jié)

　　總的來說，藥用輔料對藥品安全性的影響是多方面的，包括其本身的毒副作用、與藥物活性成分的相互作用、雜質(zhì)問題、使用風(fēng)險以及監(jiān)管和質(zhì)量控制等方面。因此，在藥品的研發(fā)和生產(chǎn)過程中，必須對藥用輔料進(jìn)行嚴(yán)格的安全性評估和質(zhì)量控制，以確保藥品的安全性和有效性。

　　參考資料：
　　[1] 劉茜,蔡天真,錢智磊.基于“藥輔合一”的雷公藤紅素-漢防己甲素-薏苡仁油微乳的制備與評價[J].中藥材,2023,46(10):2546-2550.
　　[2] 于廣華,毛小明. 藥物制劑技術(shù)[M]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2021.
　　[3] 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》藥用輔料附錄、藥包材附錄的公告（2025年第1號），https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20250102142249169.html

　　作者簡介：Sophia，主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。