2025年6月10日6時，全球首 款針對漸凍癥的對因治療藥物托夫生，于北京大學第三醫(yī)院（北醫(yī)三院）開出首張?zhí)幏健Ｒ幻?43 歲女性患者接受托夫生注射液腰穿鞘內(nèi)注射治療，這一刻，中國漸凍癥治療史翻開了全新一頁，全球首 款針對病因的漸凍癥藥物完成了它在中國的首次注射。

       李女士因不明原因的進行性肌肉無力來到北醫(yī)三院就診，最終被確診為SOD1-ALS患者。這種由超氧化物歧化酶1基因突變引發(fā)的漸凍癥，僅占所有漸凍癥患者的2%，卻是中國漸凍癥人群中最常見的致病基因。治療結(jié)束后，北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任、我國著名神經(jīng)病學專家樊東升教授來到病房，親自看望并慰問了這位具有特殊意義的首方患者。

       那天深夜，樊東升教授在朋友圈寫道："一早一晚整了兩件大事。"這簡單的一句話背后，是一位醫(yī)者對推動中國漸凍癥治療進步數(shù)十年的堅守，也是一位患者等待希望的不懈堅持。

       一、從對癥到對因：漸凍癥治療的革命性突破

       肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）被定義為一種進行性、致命的神經(jīng)退行性疾病。它無情地攻擊大腦和脊髓的運動神經(jīng)元，導致肌肉無力，癱瘓，并最終奪走患者的生命。在托夫生出現(xiàn)前，漸凍癥治療領(lǐng)域經(jīng)歷了漫長而艱難的跋涉。

       近200年來，全球有1000多萬人因為這種運動神經(jīng)元病死亡，而治愈率始終為0。絕大多數(shù)患者在確診后2至5年內(nèi)死亡，醫(yī)學界幾乎束手無策。過去近30年間，全球僅有屈指可數(shù)的幾種漸凍癥藥物獲批：

       1995年：利魯唑（力如太）上市，平均延長患者生命2-3個月

2015年：依達拉奉獲批，僅對約5%的患者有效

       2022年：Albrioza獲得批準但隨后因III期試驗失敗退出市場

       這些藥物都只能緩解癥狀、延緩疾病進展，卻無法觸及疾病的根本原因。醫(yī)生和患者都像是在與時間進行一場必敗的賽跑，手中卻沒有真正有效的武器。托夫生的問世，標志著漸凍癥治療從"對癥"轉(zhuǎn)向"對因"的革命性突破。作為全球首個且目前唯一獲批用于SOD1-ALS成人患者的疾病修正治療藥物（DMT），托夫生的核心機制直擊病因。

       SOD1 基因突變會產(chǎn)生異常的毒性蛋白，當這些毒性蛋白不斷積累，就會引起細胞功能障礙，導致漸凍癥患者出現(xiàn)神經(jīng)退化和肌肉無力。托夫生通過靶向突變 SOD1 基因產(chǎn)生的 mRNA，可有效減少毒性 SOD1 蛋白的合成

托夫生作用機制，圖源：參考資料5

       截至目前，已發(fā)現(xiàn)超過 40 個基因與漸凍癥相關(guān)，可解釋大約 70% 的家族性漸凍癥和大約 15% 的散發(fā)性漸凍癥的病因。其中 4 個基因的相關(guān)性最為顯著：C9orf72、SOD1、FUS 和 TARDBP。"如果一名ALS患者被告知攜帶SOD1基因突變，已是不幸中的萬幸，"樊東升教授解釋道，"這類患者約占家族性ALS患者的四分之一，在全部ALS患者中約占2%，他們多從下肢開始起病，病程相對較長，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。"根據(jù)中國的患病率調(diào)查，國內(nèi)攜帶SOD1基因突變的ALS患者超過千人。

       然而，專家們對藥效的期望保持著科學家的審慎。"但它不會出現(xiàn)'今天打明天就好'這種情況，"樊東升強調(diào)，"漸凍癥患者肌肉萎縮無力等體征源于神經(jīng)細胞丟失，目前沒有任何一種藥物可以在一夜之間完成人體修復(fù)。"神經(jīng)細胞的修復(fù)需要時間，而托夫生的價值在于它能夠延緩甚至阻止進一步的損傷，為神經(jīng)系統(tǒng)的自我修復(fù)爭取寶貴時間。

       托夫生注射液于2023年4月獲美國FDA加速批準，隨后在2024年9月獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市，正式進入我國。從海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的先行先試，到如今在全國范圍內(nèi)的臨床應(yīng)用，這款創(chuàng)新藥物僅用了不到一年時間，反映了中國加速引入創(chuàng)新罕見病藥物的政策利好。

       二、天價藥費下的生命抉擇：可及性與爭議

       當醫(yī)學突破遇上經(jīng)濟現(xiàn)實，一個無法回避的問題擺在眼前：生命的價值如何衡量？托夫生在美國的首年定價高達199，200美元（約合人民幣143萬元），患者第一年需使用14劑¹。在中國，經(jīng)北京康盟慈善基金會近50%的補貼后（該補貼僅面向內(nèi)地中國籍患者），患者的首年自費價格降至約70萬元，不到美國定價的一半。

       "雖然補貼后的價格也較高，但漸凍癥屬于罕見病，研發(fā)成本非常高，出于保護創(chuàng)新的角度也不可能定成'白菜價'。"樊東升教授坦言。這一價格背后，反映了罕見病藥物研發(fā)的經(jīng)濟現(xiàn)實--高昂的研發(fā)投入需要分攤到極少數(shù)患者群體上。

       另一個現(xiàn)實挑戰(zhàn)是基因檢測。目前，并非所有ALS患者都接受全外顯子基因檢測，這項檢查需要自費數(shù)千元。而有家族遺傳史的ALS患者，基因突變檢出的陽性率較高。《2023肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）基因檢測與咨詢的循證共識指南》明確指出，所有ALS患者都應(yīng)接受包括SOD1在內(nèi)的基因檢測?；驒z測可幫助患者明確自身所患ALS是否與特定基因突變相關(guān)，對于疾病的精準診斷、預(yù)后判斷和精準治療具有重要意義。

       同時，托夫生的獲批之路并非一帆風順，其背后存在不容忽視的科學爭議。2021年，渤健公司曾宣布托夫生注射液的III期臨床試驗未達到主要終點--在28周內(nèi)，對患者的病情改善及延緩效果與安慰劑無顯著差異。

       然而，F(xiàn)DA基于"替代終點"加速批準了該藥物：生物標志物研究顯示，受試者接受托夫生注射液注射12周后，其體內(nèi)SOD1蛋白水平和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平顯著降低。神經(jīng)絲輕鏈水平是評估漸凍癥進展的重要指標，其水平越高，漸凍癥患者的病情進展越快，反之則越慢。

       這種加速審批機制在醫(yī)學界引發(fā)了廣泛討論。對于某些嚴重疾病或未滿足的醫(yī)療需求，F(xiàn)DA允許以"替代終點"為依據(jù)（而非實際臨床療效）批準藥物盡快上市。同時，這類審批相應(yīng)的要求是，需要對藥物繼續(xù)進行以實際臨床療效為重點的新臨床試驗。如果后續(xù)的臨床試驗未能證明該藥物的臨床獲益，F(xiàn)DA有權(quán)撤銷批準。

 圖源：參考文獻6

       值得一提的是，在中國臨床試驗注冊中心官網(wǎng)以"托夫生"或其英文名稱檢索時發(fā)現(xiàn)，并無已注冊的臨床試驗。這表明該藥在國內(nèi)很可能通過免臨床途徑獲批上市。這種審批策略雖然加快了創(chuàng)新藥物可及性，但也意味著中國患者使用該藥的實際效果數(shù)據(jù)相對有限。

圖源：中國臨床試驗注冊中心官網(wǎng)

       不過，長期數(shù)據(jù)帶來了一線希望。根據(jù)渤健公司發(fā)布的1年期的整合性數(shù)據(jù)，早期使用托夫生注射液的患者在ALSFRS-R（一種用于評估ALS患者功能障礙進展的標準化工具）評分、肺活量（SVC）和手部功能（HHD）等方面顯示出減緩疾病進展的趨勢；對比先后接受安慰劑半年、托夫生注射液半年，以及接受托夫生注射液一年的對照組患者，后一組患者的病情改善及延緩效果也表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。

       三、中國漸凍癥治療的未來

       隨著托夫生在國內(nèi)的臨床應(yīng)用拉開帷幕，中國漸凍癥治療的圖景正在發(fā)生深刻變化。在浙江，西湖大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院運動神經(jīng)元病診療中心也完成了當?shù)厥揍樧⑸?。更令人期待的是?strong>國產(chǎn)漸凍癥藥物研發(fā)正在加速。

       "未來3到5年，國內(nèi)就會有一批漸凍癥藥物獲批。"樊東升教授預(yù)計。今年3月下旬，神濟昌華宣布SNUG01--全球首 款以TRIM72為靶點的基因治療藥物在美國獲批臨床試驗，這是去年至今第4款在海外有臨床進展的國產(chǎn)漸凍癥藥物。

       國產(chǎn)在研藥物呈現(xiàn)出多元化的技術(shù)路線。"國產(chǎn)在研藥物有不少值得期待的方向，既包括前沿的細胞和基因治療（CGT），也包括傳統(tǒng)的小分子藥物、具有中國特色的中藥治療，"樊東升表示，"盡管這些產(chǎn)品獲批還需要更多科學證據(jù)支撐，但國產(chǎn)藥物的定價相對進口藥物更低，有望讓更多漸凍癥患者用得起藥、用得上藥。"

       這一波研發(fā)浪潮背后，是中國社會對漸凍癥關(guān)注度的整體提升。2019年，時任京東集團副總裁的蔡磊確診漸凍癥，引發(fā)社會對這一罕見病的廣泛關(guān)注。患者積極參與臨床試驗、人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)等技術(shù)的應(yīng)用，也顯著縮短了漸凍癥新藥的研發(fā)周期。

       北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在樊東升的帶領(lǐng)下，已開設(shè)了漸凍癥專病門診和多學科診療（MDT）門診，致力于為患者提供從基因篩查、精準診斷到個體化治療的全流程服務(wù)，有效減少誤診誤治，縮短確診時間。

       樊東升教授強調(diào)："我們呼吁進一步推動基因檢測與診療規(guī)范化，讓更多符合條件的患者盡早受益于這一國際突破性療法，把握治療窗口期。"對于漸凍癥，尤其是具有明確遺傳背景（如SOD1突變）的患者，"早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療"至關(guān)重要。

       托夫生的出現(xiàn)，不僅是一款新藥的誕生，更代表了神經(jīng)退行性疾病治療范式的轉(zhuǎn)變。從1995年第一款僅能延長生命2-3個月的力如太，到如今直擊病因的托夫生，科學家們一步步攻克著這個曾被視為絕癥的領(lǐng)域。

       北京東方絲雨漸凍人罕見病關(guān)愛中心理事長王金環(huán)表示："長期以來，SOD1-ALS患者始終缺乏有效治療手段，而這一突破性療法的出現(xiàn)，為他們?nèi)计鹆讼Ｍ?。我們呼吁社會各界持續(xù)關(guān)注罕見病群體，共同推動創(chuàng)新療法的可及，讓每一位患者都能更有底氣地面對疾病挑戰(zhàn)。"

       "盡管價格不菲，但至少讓患者有了嘗試的希望，而不是讓他們?yōu)榱双@得一些更加確定的積極結(jié)果，繼續(xù)苦等數(shù)年。"一位醫(yī)學協(xié)會首席科學官如是說。在科學與現(xiàn)實的平衡中，托夫生為特定基因型的漸凍癥患者推開了一扇希望之門。

       隨著國產(chǎn)藥物的研發(fā)加速、醫(yī)保政策的優(yōu)化以及社會支持體系的完善，我們相信，這扇門將會向更多患者敞開。在人類與漸凍癥的漫長斗爭中，托夫生的第一針不僅注入了一位患者的椎管，更注入了整個醫(yī)學界戰(zhàn)勝神經(jīng)退行性疾病的信心與勇氣。在冰封的身體里，生命的微光正在頑強閃爍，而科學，正努力讓這光芒更加明亮。

       參考資料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/1tmg7VN0pwZoQhS1sITjSw?mpshare=1&scene=1&srcid=0610oXhfdwNTOn7UM4J8Qiof&sharer_shareinfo=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&sharer_shareinfo_first=f882ca9f605d0a4fa380110d9003f2c9&version=4.1.33.99589&platform=mac#rd

       [2]https://endpoints.news/biogen-prices-new-als-drug-at-more-than-14k-per-dose/

       [3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK594270

       [4]https://en.wikipedia.org/wiki/ALS

       [5]https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/tofersen

       [6]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene

       [7]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241008142557142.html

       [8]https://www.fda.gov/drugs/nda-and-bla-approvals/accelerated-approval-program

       [9]The New York Times-F.D.A. Approves Alzheimer's Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works