TKI靶向藥物改變了肺癌治療的歷史，第三代EGFR-TKI奧希替尼的問世更是萬眾矚目，其中奧希替尼一線治療EGFR突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）FLAURA研究的總生存（OS）結(jié)果，近兩年來一直是肺癌領(lǐng)域最為期待的研究結(jié)果！8月9日，阿斯利康宣布III期FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)獲得陽性結(jié)果。這對(duì)肺癌醫(yī)生和患者來說，無疑是振奮人心的！
中國肺癌患者的EGFR突變率極高。自數(shù)十年前化療問世為肺癌患者帶來生存獲益以來，歷經(jīng)多個(gè)年代的努力，在EGFR突變患者中都未能取得生存獲益突破，雖然早在2005年首個(gè)EGFR靶向藥吉非替尼在中國上市，緊接著其他多個(gè)1代2代TKI爭先獲批，但是這些TKI均有一個(gè)硬傷：雖然延長了PFS（無進(jìn)展生存期），相比化療并不能顯著延長OS。
在大家對(duì)TKI延長OS不報(bào)希望的時(shí)候，奧希替尼奮力出擊。在今年ASCO大會(huì)上公布了FLAURA研究OS預(yù)測值：41.4個(gè)月vs 30.6個(gè)月，顯著優(yōu)于一代TKI。近日，阿斯利康再次公布FLAURA研究達(dá)到OS陽性結(jié)果，打破了TKI不能延長OS的魔咒。
FLAURA研究
FLAURA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對(duì)照研究，在29個(gè)國家入組了556例既往未接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性患者，評(píng)估了奧希替尼80mg每日1次相比TKI對(duì)照藥厄洛替尼（150mg，qd）或吉非替尼（250mg，qd）的療效和安全性。
FLAURA研究既往數(shù)據(jù)回顧
2017年公布的FLAURA研究數(shù)據(jù)顯示，在與第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼頭對(duì)頭比較的大型Ⅲ期臨床研究中，奧希替尼顯著改善了患者的PFS，獲得迄今為止最長的單藥PFS 18.9個(gè)月（對(duì)照組PFS僅為10.2個(gè)月）。FLAURA研究還入組了腦轉(zhuǎn)移的患者，在納入癥狀穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移患者的情況下，相比第一代TKI吉非替尼和厄洛替尼，在PFS上獲得8.7個(gè)月的延長，降低54%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)比第一代EGFR-TKI，奧希替尼能顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，降低52%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可預(yù)防腦轉(zhuǎn)。
2018年ELCC大會(huì)上公布了FLAURA研究的更新結(jié)果：中位PFS2（從隨機(jī)化到二次進(jìn)展或死亡的時(shí)間）奧希替尼組和對(duì)照組（吉非替尼或厄洛替尼）分別未達(dá)到、20.0個(gè)月，HR 0.58(95%CI 0.44, 0.78，p<0.001 )。相對(duì)于對(duì)照組，奧希替尼組PFS2顯著延長，顯示出首次進(jìn)展后持續(xù)的臨床獲益，這個(gè)結(jié)果也預(yù)示了今天這個(gè)最終OS陽性結(jié)果。
2019年ASCO大會(huì)上，研究人員們使用一種叫做Weibull的模型預(yù)測了FLAURA臨床試驗(yàn)中患者5年臨床合理生存率。研究者預(yù)估奧希替尼組中位OS為41.4個(gè)月，對(duì)照組30.6個(gè)月。奧希替尼3年及5年生存率分別為57.3%和31.1%，而對(duì)照組3年及5年生存率分別為41.1%和15.5%。
也就是說，根據(jù)預(yù)測結(jié)果，針對(duì)EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌，使用奧希替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC預(yù)估的5年生存率是第一代藥物吉非替尼/厄洛替尼的2倍（31.1% vs 15.5%）。
奧希替尼對(duì)罕見突變也有療效
EGFR突變中的93%出現(xiàn)在18-21外顯子，超過80%為Del19及L858R，其余的屬于罕見突變，主要包括18外顯子上的G719X、E709X、Del18，19外顯子上的Ins19，20外顯子上的Ins20、S768I，21外顯子上的L861Q。
對(duì)于EGFR罕見突變，一代TKI的療效并不是很好。在2018ASCO中，一項(xiàng)名為KCSG-LU15-09研究展示了奧希替尼對(duì)于不常見EGFR突變肺癌的治療療效（摘要號(hào)為9050）。結(jié)果顯示，總ORR（客觀緩解率）為50.0%，DCR（疾病控制時(shí)間） 為88.9%。7例（77.8%）L861Q 突變的患者獲得了PR（部分緩解）。10例（52.6%）G719A/C/D/S/X 突變患者獲得PR，3例（37.5%）S768I突變患者獲得了PR。中位PFS為9.5個(gè)月。奧希替尼對(duì)具有EGFR不常見突變的患者可產(chǎn)生非常高的及持久的有效率，因此對(duì)于罕見突變，除了二代TKI也可以選擇奧希替尼進(jìn)行治療。
關(guān)于奧希替尼
奧希替尼是第三代不可逆EGFR-TKI，旨在抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變，具有臨床抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的活性。
基于奧希替尼強(qiáng)悍的實(shí)力，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)證，已經(jīng)在包括美國、日本、歐盟等74個(gè)國家獲批。奧希替尼在中國的一線適應(yīng)證當(dāng)前也在審批流程中，此次OS結(jié)果的公布或可加速這一進(jìn)程。
參考來源：
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html
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