近年來，以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑給癌癥治療帶來了革命性的變化，然而，仍然有很多患者，尤其是PD-L1陰性的患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒有反應(yīng)。因此，找到能提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效及其適用性的藥物很有必要。今天筆者給大家介紹的便是這么一款新藥，它與PD-1單抗藥物Opdivo（nivolumab）聯(lián)合在癌癥治療中有顯著療效。
PD-1單抗Opdivo（簡稱O藥）是BMS公司開發(fā)的重磅抗癌藥，于2014年7月上市，陸續(xù)被美國FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌和胃癌等的治療。然而單獨(dú)使用O藥的有效率并不高，尤其是在PD-L1陰性患者中。
NKTR-214是何方神圣？
NKTR-214源于一個(gè)20多年前就被使用的抗癌藥--白細(xì)胞介素2（簡稱IL-2）。IL-2是最早的免疫治療藥物。早在1992和1998年，美國FDA就批準(zhǔn)了IL-2藥物（Aldesleukin）用于晚期腎癌和惡性黑色素瘤。不過，這個(gè)藥物半衰期很短，只有幾分鐘，另外這個(gè)藥物的治療窗口很小，毒副作用很大，在當(dāng)時(shí)，使用IL-2治療的患者必須住院，24小時(shí)密切觀察，稍有不慎就有生命危險(xiǎn)。因此，巨大的副作用限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。
為了克服IL-2副作用的難題，科學(xué)家們想盡了各種辦法。最終在正常的IL-2分子上面加上了6個(gè)聚乙二醇（PEG）進(jìn)行修飾，形成了沒有活性的藥物。但是在患者中注射了NKTR-214后，加上的6個(gè)PEG會(huì)逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，2-PEG 形式的IL-2可以與CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的受體結(jié)合，刺激免疫細(xì)胞的增殖，1-PEG形式的IL-2并不與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖受體結(jié)合，從而不增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖。這是它與PD1聯(lián)用的基礎(chǔ)。
臨床試驗(yàn)
PIVOT-02劑量擴(kuò)展組納入了38例晚期實(shí)體瘤患者，包括11例黑色素瘤、22例腎細(xì)胞癌和5例非小細(xì)胞肺癌。結(jié)果令人驚嘆！
患者接受NKTR-214（0.003mg/kg或0.006mg/kg，每二周一次或每三周一次）聯(lián)合Opdivo（Nivolumab 240mg每二周一次或360mg每三周一次）。二期臨床劑量確定為NKTR-214（0.006mg/kg每三周一次）聯(lián)合Opdivo（360mg每三周一次）。
11例黑色素瘤的客觀有效率64%，其中1名腫瘤完全緩解，另1名的腫瘤完全緩解未確認(rèn)，疾病控制率91%，中位起效時(shí)間1.7個(gè)月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內(nèi)。
13例初治腎細(xì)胞癌，第一次影像評估時(shí)的客觀有效率為46%（n=13），疾病控制率85%，第二次影像評估時(shí)的客觀有效率60%（n=10），疾病控制率80%，中位起效時(shí)間1.9個(gè)月，截止2017年11月2日，所有緩解的患者仍在臨床組內(nèi)。7例經(jīng)治腎細(xì)胞癌，客觀有效率14%，疾病控制率。
4例非小細(xì)胞肺癌，PD-L1表達(dá)均為陰性，客觀有效率和疾病控制率為75%，其中1名腫瘤完全緩解未確認(rèn)，中位起效時(shí)間1.7個(gè)月。
FDA授予NKTR-214聯(lián)合Opdivo的組合療法突破性療法認(rèn)定，用于治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。而安全性上，3-4級的AE發(fā)生率只有14.6%，這相比目前已經(jīng)成熟的一些聯(lián)合療法，比如PD1聯(lián)合化療、PD1聯(lián)合ipi甚至是PD1+靶向，算是非常安全。
這款革命性明星抗癌藥NKTR-214，其和PD-1抑制劑聯(lián)用，可大幅度提高PD-1抑制劑的有效率，甚至連PD-L1陰性也有效，給無數(shù)癌癥患者帶來希望。
參考來源：
Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Presented at: SITC 32nd Annual Meeting; National Harbor, MD; November 8-12, 2017. Session 207.7
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