三陰性乳腺癌（TNBC）是一種特殊的乳腺癌亞型，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）這三個(gè)靶點(diǎn)均為陰性表達(dá)，治療起來更為棘手。三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10%-16%，發(fā)病年齡較非TNBC小，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移快，死亡率高，目前化療是其主要治療手段。近日發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》上的一項(xiàng)名為PAKT的研究為TNBC帶來一種新的治療選擇。研究發(fā)現(xiàn)一種小分子pan-AKT抑制劑Capivasertib能夠?yàn)門NBC患者帶來臨床獲益。
AKT，又稱為蛋白激酶 B（PKB），為AGC蛋白激酶家族成員，與PKA及PKC具有高度的同源性。AKT位于PI3K-AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心位置，在調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖和代謝等多種生理活動(dòng)中發(fā)揮重要功能。
Capivasertib（AZD5363）是阿斯利康開發(fā)的小分子pan-AKT激酶抑制劑，目前由Astex公司和英國(guó)癌癥研究所合作研究Capivasertib是一種高選擇性、口服、小分子AKT抑制劑，該藥在伴/不伴PIK3CA、AKT1和PTEN改變模型中均具有活性。
PAKT研究是一項(xiàng)II期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，共納入了140例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌女性?；颊呔鶗?huì)接受紫杉醇化療，但隨機(jī)接受Capivasertib或安慰劑治療。研究主要關(guān)注了患者的PFS。同時(shí)，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突變和患者療效的關(guān)系。
研究結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌一線紫杉醇聯(lián)合AKT抑制劑Capivasertib治療顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期PFS（5.9個(gè)月vs 4.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比：0.75，95%置信區(qū)間：0.52～1.08，P=0.06，預(yù)設(shè)的P值為0.10），同時(shí)顯著延長(zhǎng)了總生存（中位總生存：19.1個(gè)月vs 12.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比：0.61）。
亞組分析提示，在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者中，患者的PFS差異更為顯著（9.3個(gè)月 vs 3.7個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降70%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.30, 95%置信區(qū)間：0.11-0.79）。
Capivasertib改善患者PFS A：總體人群PFS；B:PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者PFS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者PFS
Capivasertib改善患者OS A：總體人群OS；B：PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者OS; C：非PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者OS
兩組最常見的3級(jí)不良事件分別是腹瀉（13％ vs 1％）、感染（4％ vs 1％）、中性粒細(xì)胞減少（3％ vs 3％）、皮疹（4％ vs 0％）和疲勞（4％ vs 0％），紫杉醇+Capivasertib組出現(xiàn)的不良反應(yīng)更多。
轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌始終是治療的難點(diǎn)，化療是最主要的全身系統(tǒng)性治療方法。其治療措施有限，可選擇的藥物也不多，常用的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類、卡培他濱、吉西他濱及長(zhǎng)春瑞濱等。上述常規(guī)化療藥物對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療的總體效果較差。因此，試圖使三陰性乳腺癌的治療取得突破，靶向治療是未來方向之一。Capivasertib是阿斯利康公司研發(fā)已久的靶向藥，該研究結(jié)果提示在三陰性乳腺癌患者的一線紫杉醇治療中聯(lián)合使用Capivasertib可以延長(zhǎng)患者的PFS和OS且治療的**反應(yīng)能夠較好地被耐受。對(duì)于帶有PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者，這一治療方案的效果更好，值得進(jìn)一步研究。
參考來源：
Schmid P, Abraham J, Chan S, et al. Capivasertib Plus Paclitaxel Versus Placebo Plus Paclitaxel As First-Line Therapy for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: The PAKT Trial [published online ahead of print, 2019 Dec 16]. J Clin Oncol. 2019;JCO1900368. doi:10.1200/JCO.19.00368.
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