中國醫(yī)藥市場作為總量在全球排名 的醫(yī)藥市場，一直被境外制藥企業(yè)所關(guān)注。而對于境外企業(yè)的監(jiān)督和檢查，也是國家藥監(jiān)局重點工作之一。2012年啟動的對境外制藥企業(yè)檢查是一個發(fā)軔之舉；隨著國家局法規(guī)制度的健全和技術(shù)力量的建設(shè)加強，從2015年開始，國家局對境外制藥企業(yè)經(jīng)檢查頻率和力度持續(xù)加強。本文匯總2017年-2019年連續(xù)三年的檢查數(shù)據(jù)和信息，為行業(yè)內(nèi)同仁提供參考和借鑒。

       根據(jù)國家藥監(jiān)局工作安排，有審核查驗中心（CFDI）負責對境外企業(yè)的檢查和后續(xù)跟蹤工作。

       第一部分：三年總體檢查情況匯總分析

       2018年6月，國家局審核查驗中心（CFDI）發(fā)布了《2017年度藥品檢查報告》。但是2019年度全年內(nèi)，CFDI沒有發(fā)布涉及2018年度境外藥品檢查的任何報告類資料，因此本文是根據(jù)CFDI官網(wǎng)和NMAP官網(wǎng)信息進行匯總整理的2018年度和2019年度境外藥品檢查情況。具體情況參見表1。

       表1-2017年-2019年三年總體檢查情況匯總

       分析：

       1-根據(jù)《2017年度藥品檢查報告》，在2017年，CFDI共檢查51個品種；其中化學藥品36個，含注射劑、固體制劑、粉霧劑、原料藥等，**、血液制品、治療用生物制品14個，植物藥1個。全年境外檢查藥品包括申報生產(chǎn)、再注冊、補充申請階段及正常進口銷售的產(chǎn)品。主要集中在歐洲、北美地區(qū)，對印度等國家的檢查數(shù)量呈增長趨勢。對51個開展現(xiàn)場檢查的品種中，9個品種現(xiàn)場檢查結(jié)論為不符合藥品GMP要求或不通過。

       通過上面這些數(shù)據(jù)，可以看出由于過去很長一段時間，主要是歐美制藥企業(yè)的產(chǎn)品輸入中國市場，因此中國藥政部門對外檢查對象也多處于歐美地區(qū)。而印度制藥企業(yè)作為中國市場藥品的新興供應群體，已經(jīng)開始引起中國藥政部門關(guān)注并開始加大檢查力度。

       2-由于CFDI沒有發(fā)布2018年度的藥品檢查報告，本部分分析是根據(jù)匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長生事件導致中國CFDI的資源主要用于境內(nèi)生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。檢查范圍依然按照如下原則：無菌和生物制品作為高風險產(chǎn)品被重點檢查，首次向中國進口藥品被重點檢查。

       3-由于目前處于2020年初，CFDI還沒有發(fā)布2019年度的藥品檢查報告，本部分分析是根據(jù)匯總NMPA和CFDI官網(wǎng)上面的檢查信息得出的。如果說2018年度對境外企業(yè)檢查力度突然明顯減低可能是受到吉林長生事件影響，那么2019年度對于境外企業(yè)檢查力度繼續(xù)沒有提高，顯示國家局機構(gòu)改革工作對于日常一些工作也產(chǎn)生了明顯影響。

       第二部分：三年檢查重點缺陷問題分析

       2.1-2017年度境外檢查重點問題分析

       根據(jù)《2017年度藥品檢查報告》，在2017年度中國CFDI對境外企業(yè)執(zhí)行檢查中，共發(fā)現(xiàn)缺陷項665項，其中嚴重缺陷27項，主要缺陷140項。問題主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品管理等方面。嚴重缺陷主要包括生產(chǎn)工藝不一致、重大變更未及時向我國申報，注冊申報資料存在真實性問題，生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風險，不能對不合格產(chǎn)品進行有效控制等方面。

       另外，根據(jù)《2017年度藥品檢查報告》披露的某些不通過檢查的案例具體信息看，某些國外企業(yè)存在著極其嚴重的合規(guī)問題。下面舉三個例子重點分析：

       案例1.實際生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、檢驗項目等與注冊申報不一致，或有重大變更等情況未向我國進行申報即已執(zhí)行。如注射劑油相配制過程中，實際過濾方式、濾材與注冊申報資料不一致；放行出口中國的產(chǎn)品未按進口注冊標準進行有關(guān)物質(zhì)檢驗及含量均勻度的測定；改變工藝處方；實際生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址與進口藥品注冊證標示的生產(chǎn)廠和生產(chǎn)地址不符等。

       解析：上面這個顯示的違規(guī)事實，不僅僅是GMP管理方面的體系運行問題，而是境外企業(yè)藥品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵參數(shù)大部分和向中國境內(nèi)進口藥品注冊資料不一致，存在著嚴重違規(guī)風險，并且也不能保證藥品質(zhì)量，對于中國患者健康產(chǎn)生持續(xù)影響。上面這個案例也說明，注冊工藝不一致的問題，不僅存在于中國企業(yè)內(nèi)，在境外制藥企業(yè)也是存在的，需要引起中國藥政部門深思和重視。

       案例2.存在嚴重數(shù)據(jù)可靠性問題。如多批次釋放度檢測圖譜使用粘貼信息紙條進行復印偽造的材料作為提交注冊審評的資料；現(xiàn)場檢查無法提供原始檢驗記錄；處方篩選樣品試制批號與有關(guān)中間品、成品檢驗的批號不一致，同一批次樣品試制記錄、顆粒含量測定、釋放度測定（成品）、含量測定（素片）批號不一致等。

       解析：這個案例展示的內(nèi)容是觸目驚心！可以說這個境外企業(yè)是沒有任何合規(guī)意識和質(zhì)量文化，整體作假，肆意作假！對于這樣的產(chǎn)品和企業(yè)，如果不能通過跟嚴厲檢查來發(fā)現(xiàn)和屏蔽，會對中國患者造成嚴重傷害。

       案例3.生產(chǎn)廠房設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)操作行為等不能有效降低產(chǎn)品污染或混淆的風險。如注射水針配置灌裝生產(chǎn)線與粉針制劑生產(chǎn)線（該生產(chǎn)線有激素類產(chǎn)品）位于同一車間，共用空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)未進行風險評估也未能采取有效防護措施以避免激素類產(chǎn)品對其他產(chǎn)品的污染；灌裝操作人員需手工將膠塞壓進鋁蓋,再將其放置于已灌裝的三腔袋相應腔口；廠區(qū)內(nèi)多處污水、垃圾；一般生產(chǎn)區(qū)防蚊蟲措施不力，生產(chǎn)廠區(qū)常年高溫（最高45℃），無降溫措施，門窗不能密閉；紗窗多處破損，生產(chǎn)現(xiàn)場多處發(fā)現(xiàn)蚊蟲；多處敞口投料或轉(zhuǎn)料操作，無局部保護等。

       解析: 1962年在美國誕生的GMP規(guī)范，主要目的是控制污染、交叉污染并把人為差錯降低到最低限度。而從上面這個案例看，這個被檢查境外企業(yè)，現(xiàn)場管理沒有GMP基本意識和質(zhì)量意識，存在著嚴重的污染風險，自然應該被斃掉。

       2.2-2018年度境外檢查重點問題分析

       作者根據(jù)NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2018年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：從上面檢查缺陷看，境外企業(yè)也存在嚴重的注冊工藝和實際工藝不一致的問題；如果放寬檢查頻率，類似風險就很難發(fā)現(xiàn)，或者需要很長時間才能發(fā)現(xiàn)，這就會給中國患者帶來風險。另外，對于無菌藥品實施更嚴格檢查力度，是世界各國藥政機構(gòu)一致的風格，也是基于產(chǎn)品處于高風險類別的原因。

       2.3-2019年度境外檢查重點問題分析

       作者根據(jù)NMPA和CFDI官網(wǎng)信息，匯總2019年度發(fā)布的境外藥品檢查缺陷情況如下：

       解析：在2019年度公開體現(xiàn)的案例看，境外企業(yè)也普遍存在著注冊工藝和實際工藝不一致的情況。這真的需要中國藥政機構(gòu)反思。一是國外企業(yè)合規(guī)意識淡漠；由于中國藥政機構(gòu)對境外檢查頻率明顯下降，導致境外企業(yè)對輸華藥品質(zhì)量不是很重視。另外，中國繁瑣的變更管理法規(guī)也是造成工藝變更困難的原因之一。

       第三部分：2018-2019年對境外檢查情況介紹

       3.1-2018年度對境外企業(yè)檢查情況匯總

       由于國家局沒有發(fā)布2018年度藥品檢查報告，筆者根據(jù)CFDI官網(wǎng)信息統(tǒng)計情況如下：

       說明：上述表格統(tǒng)計信息日期自2018年1月1日開始，到2018年12月31日截止。

       分析：根據(jù)上面統(tǒng)計信息，2018年度共執(zhí)行境外檢查涉及24家企業(yè)，共24個產(chǎn)品。和2017年的境外檢查情況相比，2018年度對境外企業(yè)檢查力度明顯減弱；可能是由于吉林長生事件導致中國CFDI的資源主要用于境內(nèi)生物制品企業(yè)和**企業(yè)檢查所致。從檢查內(nèi)容看，還是按照如下原則：無菌產(chǎn)品、生物制品等高風險產(chǎn)品被重點檢查，首次向中國注冊的企業(yè)被重點檢查。值得注意的是，瑞士羅氏公司的利妥昔單抗注射液（原液）被接受檢查，顯示出，中國藥政當局對于生物制品的原液和制劑是否可以分開，已經(jīng)出現(xiàn)政策上面的松動。從目前筆者了解，還有很多省局對于生物制品原液和制劑是否允許分開設(shè)置生產(chǎn)地址持保守態(tài)度，說明中國法規(guī)還需要進一步明確和統(tǒng)一，以促進中國境內(nèi)企業(yè)的快速發(fā)展。

       3.2-2019年度對境外企業(yè)檢查情況匯總

       目前處于2020年年初，2019年度CFDI對境外制藥企業(yè)檢查情況報告還沒有發(fā)布。筆者根據(jù)CFDI官網(wǎng)信息統(tǒng)計情況如下：

       說明：上述表格統(tǒng)計信息日期自2019年1月1日開始，到2020年1月11日截止。

       分析：從上面2019年度檢查情況數(shù)據(jù)統(tǒng)計情況看，在2019年度，中國國家藥監(jiān)局審核查驗中心（CFDI）共執(zhí)行15次境外藥品檢查。其中涉及具體產(chǎn)品共20個。

       在這20個被檢查的藥品中，屬于低風險產(chǎn)品的共2個，分別是遞法明片和馬來酸氯苯那敏，估計遞法明片是首次向中國市場進口，而馬來酸氯苯那敏原料藥屬于國內(nèi)短缺原料藥，而這個原料藥前段合成會用到聯(lián)合國嚴厲管制的中間體（可以用于制造武器）的緣故。在2019年度檢查的其余18個產(chǎn)品，都屬于高風險產(chǎn)品類別，例如注射劑、吸入溶液劑、生物制品、血液制品等類別；這些情況也說明CFDI在目前技術(shù)力量有限的情況下，堅持控制高風險產(chǎn)品的基本原則和工作方向。

       第四部分：2020年對境外檢查趨勢預測

       預測1-CFDI將加強對境外創(chuàng)新藥檢查力度

       根據(jù)上面的信息和數(shù)據(jù)，并結(jié)合行業(yè)發(fā)展態(tài)勢，隨著更多全球創(chuàng)新藥物陸續(xù)向中國市場進行注冊，國家藥監(jiān)局CFDI客觀上面臨更多檢查任務。在2019年批準的多個國外創(chuàng)新產(chǎn)品都沒有進行現(xiàn)場核查和GMP檢查，顯然是不合適的，這種局面在2020年應該會有所調(diào)整。

       預測2-CFDI將繼續(xù)加強對高風險產(chǎn)品檢查力度

       對于高風險產(chǎn)品（血液制品、生物制品、無菌產(chǎn)品等）持續(xù)加強檢查力度，這是國家局CFDI將保持不變的方向。應該說，這個檢查方向?qū)τ趪鴥?nèi)和國外制藥企業(yè)都是一視同仁的。但是考慮到自2018年中期以來，中國多家著名無菌制藥企業(yè)先后被歐美警告，因此預測2020年中國在境外執(zhí)行無菌檢查時，也會保持高壓態(tài)勢。

       預測3-CFDI將根據(jù)境內(nèi)抽檢情況來判斷檢查方向

       雖然從2019年度國家局公布上市藥品抽查情況看，進口藥品質(zhì)量處于較好狀態(tài)（竟然都合格？），但是在國家局內(nèi)部抽查情況看，可能實際情況并不如此。因此，預測2020年CFDI會根據(jù)對境外藥品抽檢情況調(diào)整檢查方向和重點。

       預測4-CFDI將根據(jù)年報數(shù)據(jù)來判斷檢查方向

       2019年12月1日實施的《藥品管理法》要求所有MAH都需要遞交年報。這些年報將客觀反饋2019年度所有MAH質(zhì)量體系運行情況。預測CFDI將會根據(jù)年報調(diào)整檢查重點和方向，重點檢查哪些質(zhì)量體系運行質(zhì)量差的MAH。

       參考文獻

       1- NMPA官網(wǎng)

       2- CFDI官網(wǎng)

       3-2017年度藥品檢查報告

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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