2020年8月14日，上海復宏漢霖生物技術股份有限公司宣布，旗下自主開發(fā)的第二款生物類似藥產品--注射用重組抗人表皮生長因子2（HER2）人源化單克隆抗體HLX02（注射用曲妥珠單抗，商品名：漢曲優(yōu)®）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于HER2陽性的早期乳腺癌、轉移性乳腺癌和轉移性胃癌的治療。
這是繼6月19日，三生國健伊尼妥單抗獲得NMPA批準上市后，第二款國產HER2單抗。作為經歐洲藥品管理局（EMA）獲批上市的"中國籍"單抗生物類似藥，標志著中國的生物制藥企業(yè)擁有比肩歐盟產品品質和走向世界舞臺的潛力。
伊尼妥單抗和HLX02接連獲批，打破了羅氏原研藥曲妥珠單抗（赫賽汀）在我國多年的壟斷局面，三款HER2單抗，誰最閃耀？我們先來看下臨床數(shù)據(jù)。
HLX02獲批上市是基于隨機、雙盲、國際多中心3期臨床試驗HLX02研究。
該研究是一項隨機、雙盲、平行對照的國際多中心（中國、烏克蘭、菲律賓、波蘭）III期試驗，同時遵循人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ICH）、EMA和NMPA的有關GCP規(guī)范和法規(guī)。由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭，共有89個研究中心參與這項研究，入組受試者649例，試驗規(guī)模龐大。
研究結果顯示，曲妥珠單抗HLX02 24周的客觀緩解率（ORR）與歐盟來源曲妥珠單抗等效，分別為71.0%和71.4%，兩組差異無統(tǒng)計學意義（p=0.952），且ORR組間差異（-0.4；95%CI: -7.4%~6.6%）也在預設等效范圍內（±13.5%）。在安全性方面，兩組患者包括心臟疾病相關的不良事件發(fā)生率也相似（p>0.05）。
研究結果進一步證實HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗在療效與安全性上無臨床意義上的顯著差異。
6月19日，三生制藥宣布旗下三生國健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普汀®）正式獲得NMPA批準，聯(lián)合化療用于治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。
伊尼妥單抗與曲妥珠單抗有相同的2個Fab段，各214個氨基酸。體外研究顯示，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣的HRE2抗原的結合活性和親和力，在對體外癌細胞增殖抑制活性，蛋白空間折疊和熱穩(wěn)定性等幾個關鍵質量屬性上兩者保持一致。該研究同時顯示，伊尼妥單抗的ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞**作用）效應比曲妥珠單抗提高大約11.1%。
2020年8月11日，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河、北京大學腫瘤醫(yī)院邸立軍等學者的研究報告，對長春瑞濱±伊尼妥單抗治療HER2陽性晚期乳腺癌的有效性和安全性進行了比較。
該多中心隨機對照三期臨床研究于2009年1月～2013年1月從中國26家醫(yī)院入組HER2陽性晚期乳腺癌315例，按2∶1的比例隨機分為兩組：
試驗組212例：長春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）聯(lián)合伊尼妥單抗（首劑4mg/kg，維持劑量每周2mg/kg，靜脈滴注）；
對照組103例：長春瑞濱（25mg/m2，第1、8、15天/28天，靜脈滴注）
主要研究終點為無進展生存期，次要研究終點包括客觀緩解比例、疾病控制比例。
結果顯示：
1、試驗組與對照組中位PFS相比：39.1周vs14.0周，伊尼妥單抗組減少76%的進展風險（風險比：0.24，95%置信區(qū)間：0.16～0.36，P<0.0001）；
試驗組與對照組ORR相比：46.7% vs 18.45%（P<0.0001），DCR：79.72% vs 45.63%（P<0.0001）。
2、安全性方面，兩組相比，中性粒細胞減少、白細胞減少、紅細胞減少的發(fā)生比例都較高，但是組間差異無統(tǒng)計學意義。伊尼妥單抗相關不良反應最常見為輸注反應。治療期間，5例患者左心室射血分數(shù)低于50%，都可恢復，未出現(xiàn)嚴重心臟**。
該研究結果表明，伊尼妥單抗＋長春瑞濱具有顯著療效和良好安全性，是用于HER2陽性晚期乳腺癌紫杉類治療后的優(yōu)選方案，為中國HER2陽性乳腺癌患者提供了更多靶向治療機會。
1998年9月25日，Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗，trastuzumab）獲得美國FDA批準，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽性乳腺癌患者的治療方案，這是首個獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。
2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個重磅適應癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽性乳腺癌患者術后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標準方案。
1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉移HER2陽性乳腺癌一線治療的標準療法，愈加豐富的數(shù)據(jù)不斷證實其能夠給晚期/轉移乳腺癌患者帶來顯著臨床獲益。晚期/轉移乳腺癌患者中，Herceptin +化療vs.化療，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經成為早期HER2陽性乳腺癌輔助治療的基礎方案，數(shù)據(jù)顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. 化療，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。
兩款國產HER2單抗的上市，使我國廣大乳腺癌患者有了更經濟、且安全有效的用藥選擇。對臨床醫(yī)生而言，終于迎來國產曲妥珠單抗的上市，臨床工作中有了更多選擇。從國家、社會的角度來看，國產HER2單抗的上市能夠在很大程度上為醫(yī)保開源節(jié)流，從而惠及更多患者。如果說20年前赫賽汀改變了HER2陽性乳腺癌患者的命運， 那么未來，中國HER2陽性乳腺癌患者的命運將由中國人來改變。
參考來源：
1.First China-manufactured Trastuzumab Biosimilar HLX02 Global Phase III Trial Met Primary Endpoint in Breast Cancer；
2.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas；
3.王曉聞等，中國藥學雜志, 2015 , 50(12)；
4.Hope S. Rugo, Abstracts: 2019 San Antonio BreastCancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Texas.
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