2月25日，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)國藥集團中國生物武漢生物制品研究所的新型冠狀病毒滅活**(Vero細(xì)胞)、康希諾生物的重組新型冠狀病毒**(5型腺病毒載體)兩款新冠**的注冊申請。其中康希諾生物的重組新型冠狀病毒**是首家獲批的國產(chǎn)腺病毒載體新冠病毒**。

       截止目前，已有4款國產(chǎn)新冠**的上市注冊申請獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)。除了上述兩款**以外，另外兩款**為2020年12月30日獲批的國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責(zé)任公司的新型冠狀病毒滅活**(Vero細(xì)胞)，以及2021年2月5日獲批的北京科興中維生物技術(shù)有限公司的新型冠狀病毒滅活**(Vero細(xì)胞)。另外還有**接種后真實世界保護效力數(shù)據(jù)相繼報道，人類在抗擊疫情方面有望迎來新的局面，國內(nèi)新冠**研發(fā)也陸續(xù)取得新進展，一起來看下。

       1. 國藥集團中國生物：國內(nèi)首 款獲批上市的新冠滅活**

       來自國藥集團中國生物新冠滅活**于2020年12月底獲得NMPA批準(zhǔn)附條件上市，成為中國首 款獲批上市的新冠滅活**。滅活**，簡單說就是先把病毒毒株分離出來，就像選"種子"似的，得選一個好"種子"；之后再進行繁殖培養(yǎng)，比如放大幾十倍、幾百倍等；然后再把這些活病毒殺死，使其失去感染性和復(fù)制力，但同時保留它刺激人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的部分功能，最后經(jīng)過純化等工藝變成**。相較而言，滅活**研發(fā)速度快，但投入巨大。

       2020年10月16日，國際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》刊登了該**I/II期臨床試驗結(jié)果，在這項隨機、雙盲、安慰劑對照I/II期試驗中，將192名健康成人分為18-59歲組和≥60歲組，以評估低、中、高劑量**。每個組中的參與者按照3：1隨機分配，分別接種**或安慰劑。在第2階段中，將448位健康成人（18-59歲）分配到四個組中，分別在第0天接受高劑量**，或在0/14、0/21天或0/28天接受中等劑量**，主要評估安全性和耐受性，次要結(jié)果是免疫原性，評估為針對傳染性SARS-CoV-2的中和抗體反應(yīng)。

       對候選**誘導(dǎo)的中和抗體及陽轉(zhuǎn)率研究結(jié)果顯示，Ⅰ期臨床中，健康成人組中，接種低劑量和中劑量的人群血清轉(zhuǎn)化率在第14天時均達(dá)到100％，接種高劑量人群的血清轉(zhuǎn)化率在第14天時達(dá)到了96％。老年組中，所有人群的血清轉(zhuǎn)化率在第28天均達(dá)到100％。所有組中，中和抗體從第7天開始顯著增加，第42天達(dá)到峰值。高劑量組**引起的中和抗體效價明顯高于低劑量組，但與中劑量組無明顯差異。此外，**引起的中和抗體可以中和多種病毒株，包括當(dāng)前帶有突變體的大流行自然變異株（D614G）。Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，在D0/D14和D0/D21程序中，中和抗體從第二次接種后的第14天到第28天增加。D0/D21程序中**引起的中和抗體滴度顯著高于D0 /D14程序中**產(chǎn)生的中和抗體效價。

       這一結(jié)果表明該**能在該年齡組人群中有效誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體，中和抗體水平也與其他**研究報道的水平相當(dāng)，證實了該**具有良好的免疫原性。且不良反應(yīng)發(fā)生率在**組和安慰劑組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且低于目前發(fā)表的**臨床研究所報道的水平，說明該滅活**在人體安全性好。

       Ⅲ期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：免疫程序兩針接種后，**組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，中和抗體陽轉(zhuǎn)率為99.52%，**針對由新冠病毒感染引起的疾病的保護效力為79.34%，數(shù)據(jù)結(jié)果達(dá)到世界衛(wèi)生組織相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及國家藥監(jiān)局印發(fā)的《新型冠狀病毒預(yù)防用**臨床評價指導(dǎo)原則（試行）》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

       2. 科興中維：國內(nèi)第二款獲批上市的新冠滅活**

       2021年2月5日，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)北京科興中維生物技術(shù)有限公司的新型冠狀病毒滅活**（Vero細(xì)胞）注冊申請。該**適用于預(yù)防新型冠狀病毒感染所致的疾病（COVID-19）。

       據(jù)悉，這款**的商品名為克爾來福，適用于18歲及以上人群的預(yù)防接種。成為國內(nèi)第二款獲批上市的新冠滅活**。

       科興克爾來福®系用新型冠狀病毒（CZ02株）接種非洲綠猴腎細(xì)胞（簡稱Vero細(xì)胞），經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒液、滅活病毒、濃縮、純化和氫氧化鋁吸附制成，不含防腐劑。

       在2020年4月16日，該**進入1/2期臨床研究，并且展現(xiàn)出良好的安全性。同年7月起，陸續(xù)在巴西、智利，印尼和土耳其這四個處于不同地域、各具特點的國家開展Ⅲ期臨床研究。這幾項研究使用同一批**（中劑量600 SU），按照相同的免疫程序（0,14程序），按藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求獨立開展，總?cè)虢M人數(shù)達(dá)2.5萬人。

       在巴西和土耳其兩國開展的Ⅲ期臨床研究分別評價了克爾來福®在高危人群（接診COVID-19患者的醫(yī)務(wù)人員）和普通人群中的保護效力，兩國均采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計，主要終點為接種2劑**或安慰劑14天后新型冠狀病毒所致疾病（COVID-19）的發(fā)病率。

       截至2020年12月16日，巴西針對18歲及以上醫(yī)務(wù)人員的研究共入組12,396名受試者，獲得253例監(jiān)測期有效病例。按照0,14天程序接種2劑**14天后預(yù)防包括輕微癥狀不需就醫(yī)的所有新型冠狀病毒所致疾病（COVID-19）的保護效力為50.65%，對有明顯癥狀且需要就醫(yī)的病例保護效力為83.70%，對住院、重癥及死亡病例的保護效力為100.00%。

       土耳其Ⅲ期臨床試驗?zāi)繕?biāo)人群為18~59歲處于高風(fēng)險的醫(yī)護人員（K-1）和處于正常風(fēng)險的一般人群（K-2），截至2020年12月23日，K-1隊列受試者入組918例，K-2隊列入組受試者6453例，總計入組7371例，其中1322例受試者完成兩劑接種并進入第二劑接種后14天觀測期。基于29例病例的分析結(jié)果顯示，按照0,14天程序接種2劑**14天后預(yù)防COVID-19的保護效力為91.25%。

       3. 康希諾生物：重組新型冠狀病毒**(5型腺病毒載體)

       2021年2月25日，康希諾生物股份公司與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所合作研發(fā)的重組新型冠狀病毒**（5型腺病毒載體）（Ad5-nCoV）克威莎TM附條件上市申請已獲得批準(zhǔn)。這是中國 第一個獲批附條件上市的單劑新冠**。

       根據(jù)公告，康希諾生物在巴基斯坦、墨西哥、俄羅斯、智利及阿根廷5個國家開展全球多中心Ⅲ期臨床研究，已完成4萬余受試者的接種及期中數(shù)據(jù)分析。

       康希諾生物克威莎Ⅲ期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，在單針接種**28天后，**對所有癥狀的總體保護效力為65.28%；在單針接種**14天后，**對所有癥狀總體保護效力為68.83%。**對重癥的保護效力分別為，單針接種**28天后為90.07%；單針接種**14天后為95.47%。這意味著單針接種克威莎TM僅14天就可以產(chǎn)生保護效果，實現(xiàn)對人群更快更全面的保護。

       與新冠病毒作戰(zhàn)，速度是關(guān)鍵，單劑**"一針見效"，可在最快的時間內(nèi)使人體產(chǎn)生免疫力，從而迅速阻斷病毒的入侵。另外，在相同的產(chǎn)能條件下，單劑**還意味著可保護的人數(shù)是兩劑**的一倍。另外由于該款**使用腺病毒載體技術(shù)路線，與相同技術(shù)路線開發(fā)的重組埃博拉病毒**（腺病毒載體）一樣，可于2°C至8°C之間穩(wěn)定保存，更易于正常運輸及存儲，**可及性更高。

       4. 武漢生物：新型冠狀病毒滅活**

       繼2020年底國藥集團中國生物北京生物制品研究所新冠滅活**獲批附條件上市后，2021年2月25日，國家藥品監(jiān)督管理局又批準(zhǔn)了武漢生物制品研究所新冠滅活**附條件上市。這是中國生物第二個獲批附條件上市的新冠**。

       武漢生物制品研究所于2020年7月16日起，在阿聯(lián)酋等多個國家開展新冠滅活**Ⅲ期臨床試驗，該試驗采用國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計。Ⅲ期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：中國生物武漢生物制品研究所新冠病毒滅活**接種后安全性良好，兩針免疫程序接種后，**接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，中和抗體陽轉(zhuǎn)率99.06%，新冠**針對已確診的中重癥的保護率達(dá)到100%，總保護效力72.51%。**對新冠病毒株有較好的交叉中和能力，**產(chǎn)生的抗新冠病毒抗體針對10株國內(nèi)外流行的、或有代表性的新冠野毒株具有廣泛的交叉中和反應(yīng)。

       5. 復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech公司：mRNA新冠**

       2021年1月25日，來自復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech公司的mRNA新冠**復(fù)必泰（BNT162b2）在中國澳門獲得特別許可進口批準(zhǔn)。這是基于BioNTech的mRNA技術(shù)的新冠**，此前已于中國香港獲緊急使用認(rèn)可。BioNTech和復(fù)星醫(yī)藥于2020年3月宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方將基于BioNTech專有的mRNA技術(shù)平臺，在大中華地區(qū)共同開發(fā)、商業(yè)化基于BioNTech專有的mRNA技術(shù)平臺研發(fā)的、針對新型冠狀病毒的**產(chǎn)品。

       mRNA是一種天然存在的分子，可以產(chǎn)生靶標(biāo)蛋白或免疫原，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，以對抗各種病原體。據(jù)介紹，與傳統(tǒng)**相比，mRNA**具有多種優(yōu)勢，包括：不帶有病毒成分，沒有感染風(fēng)險；研發(fā)周期短，能夠快速開發(fā)新型候選**應(yīng)對病毒變異；體液免疫及T細(xì)胞免疫雙重機制，免疫原性強，不需要佐劑；容易大量生產(chǎn)。

       根據(jù)復(fù)星醫(yī)藥早前發(fā)布的新聞稿，全球3期臨床試驗結(jié)果顯示：BioNTech公司的mRNA新冠**已達(dá)到了所有主要療效終點，在預(yù)防新冠病毒感染方面的有效性為95%，針對65歲以上成年人的有效性超過94%。

       6. 三葉草生物："S-三聚體"新冠候選**

       "S-三聚體"是一種新型冠狀病毒表面抗原S蛋白三聚物亞單位候選**，并且采用三葉草生物獨有的Trimer-Tag©（蛋白質(zhì)三聚體化）專利技術(shù)。與艾滋病毒、呼吸道合胞病毒及流感病毒等其他包膜RNA病毒類似，新型冠狀病毒也是RNA病毒，其表面抗原S蛋白也具有三聚體結(jié)構(gòu)，病毒通過其三聚體抗原（S蛋白）與宿主細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合，從而進入人體細(xì)胞，使其成為**開發(fā)的主要目標(biāo)抗原。"S-三聚體"類似于天然三聚體病毒表面蛋白，并可通過哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)進行快速表達(dá)。

       臨床前研究數(shù)據(jù)和1期臨床初步數(shù)據(jù)表明："S-三聚體"新冠**候選物具有良好的耐受性，并能誘導(dǎo)出強的中和抗體和偏向Th1的細(xì)胞免疫反應(yīng)，值得進行持續(xù)評估。

       7. 康泰生物/阿斯利康：腺病毒載體新冠**AZD1222

       2020年8月6日，阿斯利康宣布與康泰生物簽署中國內(nèi)地市場獨家授權(quán)合作框架協(xié)議，通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓積極推進阿斯利康與牛津大學(xué)合作的腺病毒載體新冠**AZD1222在中國內(nèi)地市場的研發(fā)、生產(chǎn)、供應(yīng)和商業(yè)化。未來，雙方還將繼續(xù)探索該**在其他地區(qū)和市場的合作可能性。

       2020年11月23日，阿斯利康宣布AZD1222的三期臨床中期分析達(dá)到主要療效終點。基于17177名受試者中積累的332例出現(xiàn)癥狀的COVID-19患者數(shù)據(jù)顯示，接種一劑**能夠產(chǎn)生76%的保護效力，而且兩次接種間隔在12周以上，**的保護效力達(dá)到82%。在防護重癥COVID-19方面，接種兩劑**的效力達(dá)到100%。此前，英國監(jiān)管機構(gòu)已授予該**緊急使用授權(quán)，并建議兩次**接種的間隔時間為4-12周。

       目前，該**的臨床試驗正在全球多個國家進行并計劃在更多地區(qū)開展，以驗證該**保護人們免受新冠病毒感染的效果，并檢測不同年齡段和劑量接種的安全性和免疫反應(yīng)。到目前為止，阿斯利康已經(jīng)與全球多個國家和組織達(dá)成合作協(xié)議。

       和COVID-19的這場戰(zhàn)爭，在經(jīng)過漫長而黑暗的一年，人類社會付出了超過6000萬人感染和148萬人死亡的代價后，終于迎來了黎明的曙光，而**的出現(xiàn)使得這曙光越來越明亮。

       參考來源：

       1. Safety and Immunogenicity of an Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine, BBIBP-CorV: a Randomised,Double-blind,Placebo-controlled,Phase 1/2 Trial；

       2. Tests confirm that Butantan vaccine is the safest in the final stage in Brazil. Retrieved October 20, 2020, from https://www.saopaulo.sp.gov.br/ultimas-noticias/governo-do-estado-atualiza-informacoes-sobre-o-combate-ao-coronavirus-3/；

       3. China's Sinovac vaccine is safe, Brazil institute says. Retrieved October 20, 2020, from https://in.reuters.com/article/health-coronavirus-sinovac-brazil/update-1-brazils-butantan-says-tests-show-vaccine-by-chinas-sinovac-is-safe-idINL1N2HA14F；

       4. Retrieved Feb. 10，2020, from http://www.cloverbiopharma.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=11&id=41；

       5.AstraZeneca COVID-19 vaccine authorised for emergency use by the World Health Organization.