5月12日，CDE官網(wǎng)顯示，云頂藥業(yè)遞交Trop-2 ADC 產(chǎn)品--Trodelvy（注射用戈沙妥組單抗）上市申請，用于既往接受過至少 2 種療法的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。戈沙妥組單抗擬被納入優(yōu)先審評通道。這是繼今年3月百奧泰終止其Trop2 ADC（BAT8003）藥物后，國內(nèi)首 款申報上市的ADC藥物。
截圖來自CDE官網(wǎng)
Trop-2靶點簡介
Trop-2全稱為人滋養(yǎng)層細胞表面抗原2。研究發(fā)現(xiàn)，TROP-2在各種人類上皮癌中高度表達，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰 腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP-2的過表達在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用。此外，在乳腺癌等幾種癌癥中，TROP-2的高表達還被發(fā)現(xiàn)與更具侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān)。
Trodelvy是一款first in class抗Trop-2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），將靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康的活性代謝物SN-38連接構(gòu)成的ADC，是吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）通過收購Immunomedics公司所得。2019年，云頂新耀以8.3 億美元獲得了Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及部分東南亞國家的獨家權(quán)益。
Trodelvy在2020年4月22日獲得FDA批準用于治療既往已經(jīng)接受2種以上療法的成人轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者，是全球首 個獲批治療三陰乳腺癌的ADC藥物，其作用機制主要是通過特異性靶向Trop-2的單抗Sacituzumab將臨床常用化療藥物伊立替康的活性代謝產(chǎn)物govitecan（SN-38）靶向運送到實體瘤病灶，發(fā)揮化學(xué)**殺傷作用。
Trodelvy作用機制，圖片來自2020ESMO
此次獲批是基于一項國際性、開放標簽、III期ASCENT研究，共入組了529例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者先前至少接受過2種療法治療。研究中，患者被隨機分為2組，一組接受Trodelvy，另一組接受醫(yī)生選擇的化療。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、ORR、DOR、發(fā)生緩解的時間、安全性和耐受性。
結(jié)果顯示，該研究達到了主要終點和關(guān)鍵次要終點：Trodelvy組與化療組相比在PFS方面有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（中位PFS：4.7個月 vs 1.7個月）、疾病進展風(fēng)險顯著降低57%（HR=0.43，95%CI:0.35-0.54，p＜0.0001）。此外研究也達到了關(guān)鍵次要終點：Trodelvy組與化療組相比在OS方面有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善（中位OS：11.8個月 vs 6.9個月）、死亡風(fēng)險顯著降低49%（HR=0.51；95%CI:0.41-0.62；p＜0.0001）。此外，Trodelvy組與化療組相比ORR也顯著提高（35% vs 5%）。
安全性方面，Trodelvy的**特征與先前FDA批準的標簽上顯示的**特征相符。Trodelvy最常發(fā)生的≥3級不良反應(yīng)事件包括：中性粒細胞減少癥（52％ vs 34％），腹瀉（11％ vs 1％），白細胞減少癥（11％ vs 6％）和貧血（9％ vs 6％）。接受過Trodelvy治療的患者中有5％出現(xiàn)**，導(dǎo)致治療中斷。
TNBC約占乳腺癌病例的10％至15％，與其他乳腺癌亞型相比，其疾病復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差。據(jù)估計，轉(zhuǎn)移性TNBC患者中只有12.2％可以存活5年，中位總生存期通常少于兩年。Trodelvy定位為TNBC患者的潛在標準治療。
國內(nèi)Trop2研發(fā)現(xiàn)狀
今年3月4日，百奧泰宣布終止處于Ⅱ期階段ADC藥物BAT8003，值得一提的是，輝瑞于2016年也放棄了其抗Trop2 ACD藥物PF-06664178的開發(fā)。
不過，國內(nèi)還有2家企業(yè)獨自開發(fā)的Trop2項目正在臨床試驗中，分別為：科倫的SKB264和上海君實生物的JS108。
科倫
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是科倫藥業(yè)的重點布局賽道，其中注射用A166和注射用SKB264均為中美雙報新藥。注射用A166為第三代抗HER2-ADC，擬用于治療HER2陽性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤，已向CDE提交關(guān)鍵Ⅱ期申請，預(yù)計2022年申報NDA。注射用SKB264是具有me-better潛力的Trop2-ADC，實體瘤適應(yīng)癥已進展至Ⅱ期臨床，預(yù)計2023年申報NDA。
SKB264通過新型偶聯(lián)方式實現(xiàn)高毒素負載，臨床前研究數(shù)據(jù)表明在TROP-2陽性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌動物模型中的抗腫瘤活性顯著，兼具良好的安全性和耐受性。
SKB264于2019年8月23日獲得美國FDA批準開展臨床試驗，2020年獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗通知書，是繼注射用A166后，第二個實現(xiàn)中美雙報的創(chuàng)新ADC藥物。
君實
2019年12月，君實生物以3000萬元預(yù)付款+2.7億元里程碑金額的價格獲得了多禧生物DAC-002在日本、韓國外亞洲國家的權(quán)益。DAC-002是注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑。
2020年7月，君實生物的JS108（DAC-002）獲得國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，同意其開展治療晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。
ADC藥物積數(shù)十年之功，終于開始呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢。HER2、Trop2等靶點的突破為整個ADC領(lǐng)域聚焦了更多資源，未來幾年將涌現(xiàn)越來越多取得臨床突破的ADC新靶點。
參考來源：
1. https://www.biopharmadive.com/news/gilead-immunomedics-trodelvy-full-approval-breast-cancer/598063/；
2. https://www.targetedonc.com/view/sacituzumab-govitecan-granted-regular-fda-approval-for-mtnbc；
3. Trerotola M, Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013;32(2): 222-233.
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