2021 年世界胃腸道腫瘤大會(huì) (ESMO World GI 2021) 于 2021 年 6 月 30 日至 7 月 3 日在西班牙巴塞羅那舉行，會(huì)議由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)主辦。ESMO 世界消化道腫瘤大會(huì)是該領(lǐng)域首屈一指的全球性會(huì)議，內(nèi)容包括影響胃腸道各組成部分的惡性腫瘤以及與胃腸癌患者護(hù)理相關(guān)的各個(gè)方面，包括篩查、診斷以及常見(jiàn)和罕見(jiàn)腫瘤的最新管理方案。其中一款靶向PTEN基因缺陷的藥物吸引了筆者關(guān)注。
PTEN基因缺陷與PD-1耐藥的關(guān)系
PTEN基因位于染色體10q23.3，由9個(gè)外顯子組成，編碼由403個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有雙重特異性磷酸酯酶的活性，其表達(dá)水平的降低或丟失與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
PTEN基因異常存在于多種腫瘤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤中存在PTEN基因的失活，被認(rèn)為是繼p53基因后，另一改變較為廣泛、與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通過(guò)等位基因缺失、基因突變和甲基化方式使其失活。
PTEN缺失與多種癌癥發(fā)生有關(guān)(圖源：參考1)
臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，存在PTEN蛋白功能失活的患者，免疫治療有效率很低。其中一個(gè)原因是PTEN缺失會(huì)促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放，減少T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，抑制腫瘤細(xì)胞自噬。
PTEN缺失和免疫治療的關(guān)系（圖源：參考1）
從圖中可以看出，PTEN缺失導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上升，炎癥因子（如IL-8）增加，血管生成增加。
因?yàn)镻TEN的缺失可活化PI3K通路，所以有研究人員嘗試聯(lián)合抑制PI3K通路以提高免疫治療的活性。在小鼠模型中，分別用PI3K抑制劑（GSK2636771）、抗PD-1抗體或二者聯(lián)用處理，結(jié)果顯示，二者聯(lián)用可顯著增加腫瘤生長(zhǎng)抑制，延長(zhǎng)小鼠生存期。
GSK2636771 為PTEN缺失患者帶來(lái)希望
此次發(fā)表數(shù)據(jù)是根據(jù)研究NCT02615730中的 Ib/II期試驗(yàn)結(jié)果，本次試驗(yàn)納入 42 例患者，其中有28例患者在治療的第 1、8 和 15 天接受了200 mg 每天一次聯(lián)合 80 mg/m2的紫杉醇治療。所有入組患者的中位年齡為59 歲（范圍 32-88）。
研究者發(fā)現(xiàn)GSK2636771和紫杉醇聯(lián)合治療在中位隨訪29.9個(gè)月(95%CI，21.5-38.3)后，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為12.1周(95%CI，11.1-13.2)，總生存期(OS)為33.4周(95%CI，26.2-40.7)。
在28例可測(cè)量疾病患者中觀察到的客觀緩解率為17.9%，這些患者在治療的第1、8和15天接受了推薦的II期劑量200 mg每日一次聯(lián)合80 mg/m2紫杉醇。19例患者(67.9%)在聯(lián)合治療時(shí)表現(xiàn)出疾病控制。
胃癌患者往往有PTEN表達(dá)缺失同時(shí)其PI3K/AKT通路激活。GSK2636771是這些通路的抑制劑，可與化療聯(lián)合口服給藥。研究納入的患者對(duì)一線氟尿嘧啶和鉑類(lèi)化療無(wú)應(yīng)答，試驗(yàn)Ib期部分10例患者中的2例經(jīng)篩選后未通過(guò)入排條件。5例患者接受300 mg GSK2636771，3例患者接受第2個(gè)劑量水平的200 mg GSK2636771。
在300 mg組三分之一的患者中觀察到劑量限制性**，在再入組2例患者后，觀察到3級(jí)低鈣血癥。在200 mg組中，未觀察到劑量限制性**。最常見(jiàn)的任何級(jí)別的不良事件(AEs)為中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)病變、厭食癥、腹瀉和肌痛。
組織評(píng)分為 0的PTEN缺失腫瘤患者的PFS為18.9周，而組織評(píng)分為1-99的其他PTEN部分缺失腫瘤患者的PFS為11.6周(P =0 .026)。在療效評(píng)價(jià)隊(duì)列中，50%接受PTEN治療的患者觀察到腫瘤縮小。在27.4周時(shí)，與PTEN缺失組相比，PTEN缺失組患者的OS也更有利，為36.1周。
研究者得出結(jié)論，PTEN表達(dá)的完全缺失可能與在GSK2636771和紫杉醇治療的臨床獲益相關(guān)。該試驗(yàn)在韓國(guó)的7個(gè)中心進(jìn)行，生物標(biāo)志物與臨床結(jié)局之間相關(guān)性的進(jìn)一步分析正在進(jìn)行中。
在對(duì)抗腫瘤的漫漫長(zhǎng)路中，GSK2636771能夠?qū)崿F(xiàn)口服的選擇性抑制PI3Kβ，無(wú)疑是一大突破性進(jìn)展。這不僅有望填補(bǔ)了PENT缺失治療空白，也為胃癌治療提供更多可能。
PTEN調(diào)控著細(xì)胞周期和多種信號(hào)途徑，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。關(guān)于PTEN的進(jìn)一步研究將為胃癌診斷、治療及判斷預(yù)后提供新的思路。
參考來(lái)源：
1.Study finds potential therapeutic target for prostate cancers with PTEN mutation；
2.GSK2636771/Paclitaxel Combo Demonstrates Early Promise in Advanced PTEN-Deficient Gastric Cancer (onclive.com)；
3.The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor: new modes and prospects.
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