近兩周，恒瑞醫(yī)藥達(dá)成兩項(xiàng)創(chuàng)新藥合作協(xié)議。一是對(duì)大連萬(wàn)春進(jìn)行1億元股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過(guò)13億元的首付款和里程碑款，獲得普那布林（GEF-H1激活劑）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權(quán)益及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益；二是擬向天廣實(shí)進(jìn)行約3000萬(wàn)美元的股權(quán)投資，并獲得MIL62（三代抗CD20單抗）在大中華地區(qū)的排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，以及與天廣實(shí)共同開(kāi)展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)。

       在過(guò)去，恒瑞醫(yī)藥一心閉門搞內(nèi)部研發(fā)，比較少通過(guò)對(duì)外投資和BD來(lái)快速擴(kuò)充管線。近兩周達(dá)成兩項(xiàng)新藥合作協(xié)議，意味著恒瑞醫(yī)藥開(kāi)始進(jìn)入"自研+BD"雙引擎驅(qū)動(dòng)時(shí)代。

       3000萬(wàn)美金投資天廣實(shí)，拿下CD20單抗權(quán)益

       MIL62是天廣實(shí)生物研發(fā)的糖基化改造人源化II型抗CD20單抗，是中國(guó)首 款及目前唯一一款進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段的由國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)發(fā)的第三代抗CD20抗體。恒瑞醫(yī)藥9月5日公告，公司與北京天廣實(shí)生物達(dá)成協(xié)議，獲得MIL62在國(guó)內(nèi)的排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，同時(shí)與公司共同開(kāi)展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)。同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥與天廣實(shí)生物達(dá)成初步股權(quán)投資意向，恒瑞醫(yī)藥擬作為基石投資人向天廣實(shí)生物進(jìn)行約3000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。

       CD20（Clusterof Differentiation20）是一種跨膜磷蛋白，位于B淋巴細(xì)胞表面。以CD20為靶點(diǎn)的抗體藥物可以分為三代：第一代利妥昔、替伊莫單抗，鼠源或者嵌合單抗；第二代的奧法木是人源化單抗以及第三代的阿妥珠單抗（Fc片段經(jīng)過(guò)糖基化修飾），治療領(lǐng)域也不僅僅局限于非霍奇淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫性血小板減少癥等。

       全球第一個(gè)抗CD20單抗是羅氏的利妥昔，于1997年上市，開(kāi)創(chuàng)了靶向治療B細(xì)胞淋巴瘤的先河。第一代的抗CD20單抗，除了重磅產(chǎn)品利妥昔，還包括鼠源單抗替伊莫單抗（IbritumomabTiuxetan）（商品名：澤娃靈）和GSK公司的托西莫單抗（Tositumomab，商品名：Bexxar）。第二代抗CD20單抗通過(guò)人源化或者全人源改造，首 個(gè)產(chǎn)品奧法木單抗于2009年在美國(guó)上市，除了奧法木單抗外，二代產(chǎn)品還有奧瑞珠單抗和維妥珠單抗。第三代抗CD20單抗的Fc段經(jīng)過(guò)了糖基化修飾，目前已經(jīng)上市的第三代抗CD20單抗是來(lái)自羅氏制藥的人源化單抗阿妥珠單抗。

       第一代抗CD20單抗利妥昔（原研羅氏，商品名美羅華）2008年在中國(guó)獲批上市。自從問(wèn)世以來(lái)，利妥昔和化療藥物的聯(lián)用成為了治療某些特定類型的非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，2020年利妥昔原研及生物類似藥的全球銷售額約61.06億美元。

       不過(guò)，利妥昔目前面臨生物仿制藥的挑戰(zhàn)，阿妥珠被羅氏寄予厚望，EvaluatePharma 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2020年阿妥珠單抗的全球銷售額約7.24億美元。

       值得注意的是，盡管抗CD20單抗已經(jīng)發(fā)展到了第三代，但從銷量上來(lái)看，利妥昔的銷量一直遠(yuǎn)高于其他抗CD20單抗。Fiercepharm提出，盡管面臨生物仿制藥的沖擊，利妥昔可以繼續(xù)保持強(qiáng)勁的銷售勢(shì)頭，有望在2020年依然排在全球藥物銷量前20名，同時(shí)阿妥珠有望達(dá)到17億美金的峰值銷售額。

       13億重金拿下免疫系統(tǒng)點(diǎn)火劑--普那布林

       8月26日，恒瑞宣布將對(duì)大連萬(wàn)春進(jìn)行1億人民幣股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過(guò)13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬(wàn)春將授予恒瑞針對(duì)GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       普那布林是一個(gè)人工合成的新化學(xué)實(shí)體，作為一種First-in-Class免疫抗腫瘤藥物，能夠通過(guò)激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），加速樹(shù)突狀細(xì)胞（DC 細(xì)胞）的成熟及促進(jìn)抗原呈遞，直接激活 T 細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，起到"免疫系統(tǒng)的點(diǎn)火劑"的作用。此外，普那布林還可以阻止由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中性粒細(xì)胞的損傷，達(dá)到早期保護(hù)作用，以一個(gè)不同于 G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的增殖和分化）的作用機(jī)制預(yù)防早期 CIN（化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥）。

       基于普那布林與 G-CSF 的機(jī)制互補(bǔ)性，在預(yù)防 CIN 的全球 III 期臨床研究中，普那布林聯(lián)用長(zhǎng)效 G-CSF 藥物對(duì)比長(zhǎng)效 G-CSF 單藥可顯著降低重度 CIN 的發(fā)生率。2020 年 9 月, 普那布林先后獲得中、美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在預(yù)防 CIN 領(lǐng)域的突破性療法雙認(rèn)定。2021 年，普那布林的 CIN 適應(yīng)癥 NDA 申請(qǐng)先后獲得美、中受理并被授予優(yōu)先審評(píng)資格，同年 8 月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細(xì)胞肺癌 2/3 線患者（EGFR 野生型）的全球 III 期臨床研究中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)，并計(jì)劃于 2022 年上半年提交該項(xiàng)適應(yīng)癥的 NDA 申請(qǐng)。

       根據(jù)協(xié)議，恒瑞將一次性支付首付款 2 億人民幣，并在達(dá)到相應(yīng)的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑時(shí)向萬(wàn)春支付總額不超過(guò) 11 億人民幣的費(fèi)用，合計(jì)不超過(guò) 13 億元。根據(jù)產(chǎn)品上市后的凈銷售額，萬(wàn)春將支付恒瑞商定比例的商業(yè)化費(fèi)用。

       恒瑞自研+BD雙驅(qū)動(dòng)，向Big Pharam進(jìn)化

       此前，恒瑞在創(chuàng)新藥方面還主要是自主研發(fā)，很少聽(tīng)到恒瑞有l(wèi)icense-in的新聞。不得不令人佩服的是，恒瑞這么多年來(lái)自給自足，利用Fast Follow的研發(fā)策略建立起了大而全的管線梯隊(duì)，并成長(zhǎng)至今。

       可時(shí)代在變化。以前因國(guó)內(nèi)各因素的制約，新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)并不激烈，企業(yè)可以慢慢的做研發(fā)并且每個(gè)靶點(diǎn)領(lǐng) 先。但以目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的"內(nèi)卷"情況，幾乎每一個(gè)靶點(diǎn)都有競(jìng)爭(zhēng)，即便是恒瑞，F(xiàn)ollow的再快也沒(méi)有辦法做到每一個(gè)靶點(diǎn)都領(lǐng) 先，F(xiàn)ollow的收益大不如前。

       8月19日，恒瑞發(fā)布2021年半年報(bào)，上半年?duì)I收為133億，同比增長(zhǎng)17.58%；扣非凈利潤(rùn)26.47億，同比增長(zhǎng)3.31%。公司營(yíng)收增速遠(yuǎn)不及2019年水平，凈利潤(rùn)也是首次罕見(jiàn)的近乎零增長(zhǎng)。更重要的是，恒瑞仿制藥在集采的影響下還會(huì)持續(xù)縮水，卡瑞利珠增長(zhǎng)也在放緩，其他創(chuàng)新藥還難以托付重任。

       隨著創(chuàng)新動(dòng)力不足、仿制藥業(yè)務(wù)進(jìn)一步放緩，恒瑞也需要用更完備的策略來(lái)應(yīng)對(duì)。在此背景下，恒瑞最終也走上了"BD+自研"雙驅(qū)動(dòng)模式，運(yùn)用自身銷售的"強(qiáng)輸出"為基，真正意義上全面的向Big Pharam進(jìn)化。

       創(chuàng)新是一場(chǎng)長(zhǎng)跑，總的來(lái)說(shuō)，醫(yī)藥企業(yè)紛紛布局新一代產(chǎn)品有利于推動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)形成良性有序競(jìng)爭(zhēng)，激發(fā)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新活力，對(duì)患者和我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展來(lái)說(shuō)是一件重大利好之事。

       參考：

       1. http://kcb.sse.com.cn/renewal/xmxq/index.shtml?auditId=717&anchor_type=0；

       2. 恒瑞醫(yī)藥公眾號(hào)。