衰老是一種不可抗拒的自然規(guī)律，是每個(gè)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的必經(jīng)階段，常表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)的退行性變化和機(jī)能的衰退。衰老可分為生理性衰老和病理性衰老，生理性衰老是指機(jī)體在成熟期后出現(xiàn)的生理退化過(guò)程，主要體現(xiàn)在各器官組織功能隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的退行性變化；病理性衰老是因患某些疾病或受外界因素的影響，而加速衰老的過(guò)程。目前對(duì)衰老生物學(xué)機(jī)制的研究主要?dú)w為兩大類(lèi)，一是基因程序性衰老：生物體細(xì)胞內(nèi)有一系列相關(guān)基因，具有控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、衰老和凋亡等一系列程序的功能；二是基因損傷理論：隨著年齡的增加，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)氧化損傷的積累、基因組不穩(wěn)定性以及端粒的縮短，導(dǎo)致基因損傷、細(xì)胞衰老，直至機(jī)體老化。有研究報(bào)道，氧化應(yīng)激、端粒等對(duì)衰老的影響，以及抗氧化和延長(zhǎng)端粒有助于延緩細(xì)胞衰老。

       生命從誕生到死亡是必然經(jīng)歷的過(guò)程．隨著對(duì)衰老機(jī)制認(rèn)知的不斷深入，對(duì)抗衰老的手段越來(lái)越多。衰老過(guò)程是不可逆的，但一些藥物可以延緩及預(yù)防衰老。大量研究表明，通過(guò)抗衰老藥物可以延緩衰老，延長(zhǎng)壽命，提高生命健康質(zhì)量。其中包括清除衰老細(xì)胞小分子藥物，增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥藥物，調(diào)控能量代謝藥物，針對(duì)異常表達(dá)的致衰老基因藥物以及天然產(chǎn)物。

       清除衰老細(xì)胞的小分子藥物

       細(xì)胞衰老是正常增殖的細(xì)胞在各種壓力信號(hào)刺激下產(chǎn)生的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。衰老細(xì)胞會(huì)對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抵抗，并分泌大量細(xì)胞因子，包括促炎因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等。研究表明，衰老細(xì)胞參與了多種年齡相關(guān)疾病，包括骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、肺纖維化和骨關(guān)節(jié)炎等，因此通過(guò)清除衰老細(xì)胞小分子藥物（senolytics）靶向消除衰老細(xì)胞可作為抗衰老潛在靶點(diǎn)。

       1、達(dá)沙替尼+槲皮素

       達(dá)沙替尼和槲皮素可以影響多種蛋白活性，對(duì)體內(nèi)非衰老細(xì)胞的作用至關(guān)重要。研究證實(shí)，將衰老細(xì)胞注射到“年輕”小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致小鼠健康和生理功能喪失，而達(dá)沙替尼（1μmol·L-1）+槲皮素（20 μmol·L-1）聯(lián)合用藥能夠清除小鼠組織中的衰老細(xì)胞，增加老年小鼠心臟射血分?jǐn)?shù)和血管內(nèi)皮功能，減緩被注射了衰老細(xì)胞的小鼠的心血管功能和運(yùn)動(dòng)耐力惡化，并修復(fù)生理功能。另外針對(duì)達(dá)沙替尼（100 mg·d-1）+槲皮素（1 250 mg·d-1）治療特發(fā)性肺纖維化的老年人臨床試驗(yàn)中，患者接受治療后活動(dòng)能力得到一定改善，步行測(cè)試、定時(shí)坐立重復(fù)以及其他測(cè)量值均顯著提高。針對(duì)衰老細(xì)胞的干預(yù)可以減輕人類(lèi)衰老相關(guān)疾病的功能后果，與動(dòng)物試驗(yàn)情況一致。

       2、ABT263

       研究表明，給輻射誘導(dǎo)的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）抑制劑 ABT263 可有效減輕輻射所致造血系統(tǒng)過(guò)早衰老，并使正常衰老小鼠造血干細(xì)胞和心肌細(xì)胞恢復(fù)活力。BCL-2 具有抑制細(xì)胞凋亡作用，衰老細(xì)胞中 BCL-2蛋白高表達(dá)，ABT263 通過(guò)抑制BCL-2可以促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡。該研究表明，此類(lèi)抗衰老藥物能夠緩解小鼠生理功能障礙，也預(yù)示清除衰老細(xì)胞類(lèi)藥物有望用于延長(zhǎng)老年人壽命。不過(guò)，靶向 BCL-2 雖然可以有效清除衰老細(xì)胞，但也會(huì)誘發(fā)血小板減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

       3、非瑟酮

       除了槲皮素，另一種天然產(chǎn)物非瑟酮也被證明具有殺滅衰老細(xì)胞特性，最近的一份動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠晚年給予非瑟酮可以清除衰老細(xì)胞，減少與年齡相關(guān)的病理，并延長(zhǎng)中位壽命和最 大壽命。但與其他天然化合物一樣，非瑟酮具有多種活性靶點(diǎn)，不過(guò)將其作為抗衰老藥物還需進(jìn)一步研究。

       4、強(qiáng)心苷

       強(qiáng)心苷類(lèi)藥物是一類(lèi) Na+/K+-ATP 酶抑制藥，主要包括地 高辛、**和哇巴因等，目前被廣泛應(yīng)用于臨床心力衰竭和心律失常的治療。最近發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物除了具有離子泵功能外，還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，參與細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程，它還可以選擇性地殺死不同誘導(dǎo)劑導(dǎo)致衰老的細(xì)胞，并與其他化療藥物聯(lián)合使用抑制腫瘤異種移植生長(zhǎng)，殺死衰老前腫瘤細(xì)胞，并減弱小鼠的一些衰老特征。強(qiáng)心苷類(lèi)藥物殺滅衰老細(xì)胞的機(jī)制為通過(guò)介導(dǎo)促凋亡 Bcl-2 家族蛋白 NOXA誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生凋亡。

       增加自噬和減少年齡相關(guān)炎癥的藥物

       1、雷帕霉素

       雷帕霉素是一種由幾種放線菌產(chǎn)生的免疫抑制代謝物，為一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，1999年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為免疫抑制劑用于腎移植。此外，它還具有抗真菌、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)和壽命延長(zhǎng)活性。作為臨床用藥，雷帕霉素在安全性和副作用方面已經(jīng)研究得較為清楚，因此具有很好的應(yīng)用潛力。美國(guó)國(guó)立老化研究所在2003年發(fā)起了一項(xiàng)包含多種藥物的衰老干預(yù)項(xiàng)目研究，其中雷帕霉素顯示出強(qiáng)大的抗衰老潛力。2006年，多個(gè)研究指出雷帕霉素通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑延緩細(xì)胞衰老。TOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的主要調(diào)節(jié)因子，整合生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)、壓力和其他因素，對(duì)多種靶點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，并且參與細(xì)胞生長(zhǎng)、自噬作用、蛋白合成和降解、熱量限制等生理過(guò)程。已有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)遺傳和藥理學(xué)手段抑制TOR活性，能夠顯著延長(zhǎng)酵母、線蟲(chóng)、果蠅和小鼠等模式動(dòng)物的壽命。雷帕霉素的主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制TOR信號(hào)通路延緩衰老。此外，雷帕霉素還可以通過(guò)氧化應(yīng)激和熱量限制等機(jī)制延長(zhǎng)壽命。雷帕霉素還能夠直接激活下游靶點(diǎn)促進(jìn)自噬和溶酶體功能，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和抗衰老作用。雷帕霉素及其衍生物可以預(yù)防與年齡有關(guān)的疾病，包括癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病和視網(wǎng)膜病變等，并能提高免疫力和新陳代謝。然而，雷帕霉素也會(huì)出現(xiàn)一些副作用，如高血糖、高胰島素血癥、胰島素抵抗等。這些副作用限制了雷帕霉素作為抗衰老藥物的適用性和臨床應(yīng)用，需要進(jìn)行進(jìn)一步的安全性實(shí)驗(yàn)，或者開(kāi)展對(duì)其衍生物的研究。

       2、亞精胺

       亞精胺是一種天然存在于真核細(xì)胞的多胺，在控制基因表達(dá)、凋亡和自噬中起關(guān)鍵作用。在健康人血清和尿液中發(fā)現(xiàn)亞精胺會(huì)隨年齡增加而逐漸下降。研究表明，通過(guò)補(bǔ)充亞精胺可以延長(zhǎng)酵母、果蠅和小鼠的壽命。在衰老酵母中，亞精胺通過(guò)抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶觸發(fā)組蛋白脫乙?；?，抑制氧化應(yīng)激和壞死。在果蠅中，增加亞精胺可以減少胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growthfactors，IGF）信號(hào)來(lái)延長(zhǎng)壽命。此外，亞精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化應(yīng)激。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，亞精胺通過(guò)微管相關(guān)蛋白1S（microtubule-associated protein 1S，MAP1S）介導(dǎo)激活自噬，阻止由化學(xué)損傷所致肝纖維化和肝細(xì)胞癌，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)口服亞精胺可以延長(zhǎng)小鼠壽命。此外，亞精胺還可以增強(qiáng)人體免疫力。研究發(fā)現(xiàn)，老年人淋巴細(xì)胞自噬水平明顯降低，導(dǎo)致 B 細(xì)胞免疫反應(yīng)受損。給予亞精胺后可減輕這種自噬下降并改善B 細(xì)胞功能。亞精胺通過(guò)真核細(xì)胞翻譯起始因子 eIF5A 促進(jìn)自噬轉(zhuǎn)錄因子 EB（transcription factor EB，TFEB）表達(dá)，增強(qiáng)自噬調(diào)節(jié)，逆轉(zhuǎn) B 細(xì)胞免疫衰老。由于亞精胺可以逆轉(zhuǎn)老年軟骨和骨關(guān)節(jié)炎軟骨中多胺合成和自噬減少，所以亞精胺在預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎方面也很有前景。亞精胺還能改善老齡小鼠肌肉中的干細(xì)胞功能，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中具有顯著的心臟保護(hù)和神經(jīng)保護(hù)作用。在人類(lèi)流行病學(xué)研究中，膳食攝取多胺與降低心血管和癌癥相關(guān)死亡率成正相關(guān)。亞精胺能保護(hù)線粒體功能，顯示抗炎特性，并依賴(lài)自噬功能防止干細(xì)胞衰老。

-未完待續(xù)-

       參考文獻(xiàn)

       [1]徐得萊,蘇存錦,施愛(ài)明,潘杰.部分抗衰老藥物研究進(jìn)展[J/OL].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào):1-13[2021-12-01].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html.

       [2]胡克新,韓麗敏.主要抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].生命的化學(xué),2021,41(09):1891-1899.

       [3]楊藝輝,任利文,鄭湘錦,劉金宜,李莎,李婉,富煒琦,王金華,杜冠華.抗衰老靶點(diǎn)及藥物的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2021,56(16):1282-1290.

       [4]何晨,劉晶晶,陳楠,段路娟,王斕星,王麗麗.抗衰老藥物的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2020,35(01):154-157.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。