日前，南京艾美斐生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「IPG7236片」在國(guó)內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療實(shí)體瘤。IPG7236是一款CCR8靶向小分子抑制劑，這意味著IPG7236成為國(guó)內(nèi)首 款獲批的CCR8抑制劑。
臨床前研究顯示，IPG7236能高效阻斷腫瘤微環(huán)境中Treg II浸潤(rùn)、擴(kuò)增、降低其免疫抑制性，具有廣譜抗腫瘤作用，且安全性極高。
CCR8是一種在腫瘤浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上特異性高表達(dá)的趨化因子受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要作用是參與Tregs和Th2細(xì)胞向炎癥和腫瘤部位的募集，其已知配體包括CCL1、CCL8、CCL16和CCL18。此外，CCR8還在Th2細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，但在外周血Treg或正常組織上基本不表達(dá)。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CCL1能夠招募FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織中，行使免疫抑制功能，同時(shí)可以誘導(dǎo)FOXp3+Treg細(xì)胞表面CCR8表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)Ca2+流動(dòng)，誘導(dǎo)stat3依賴性的Foxp3、CD39、IL-10和顆粒酶B表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而增強(qiáng)這些腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。因此，靶向CCR8的藥物可以通過耗竭腫瘤浸潤(rùn)的FOXp3+CCR8+Treg細(xì)胞，或阻斷CCL1/CCR8途徑，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。
大量研究表明：CCR8高表達(dá)與多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腦癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等有關(guān)。CCR8被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力的腫瘤免疫靶點(diǎn)。
除了IPG7236，目前全球還有多款在研CCR8靶向藥，如BMS的BMS-986340、和鉑醫(yī)藥的HBM1022、Surface Oncology的SRF114、Five Prime的FPA157、Jounce Therapeutics的JTX-1811、禮新醫(yī)藥的LM-108。
?BMS-986340是一款CCR8靶向單克隆抗體，今年5月啟動(dòng)一項(xiàng)新的1/2期臨床研究，旨在評(píng)估其與O藥聯(lián)用對(duì)多種實(shí)體瘤的治療效果。
?HBM1022是一款CCR8靶向單克隆抗體。臨床前研究顯示：HBM1022與CCR8特異性結(jié)合后可以清除腫瘤微環(huán)境內(nèi)的Treg細(xì)胞，呈現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，同時(shí)與抗PD-1抗體具有潛在的良好協(xié)同作用。此外，HBM1022還能阻斷CCR8與其配體CCL1的結(jié)合，同時(shí)抑制CCL1介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境內(nèi)TIL-Treg的功能。
?SRF114是一種完全人類IgG1抗CCR8的單抗，能特異性地與人CCR8結(jié)合，并通過抗體依賴的細(xì)胞**效應(yīng)（ADCC）誘導(dǎo)Treg破壞，同時(shí)保留外周Tregs。
?FPA157是一種靶CCR8靶向單克隆抗體，旨在增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**(ADCC)，并耗盡腫瘤微環(huán)境中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)種群。臨床前數(shù)據(jù)表明FPA157作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，有可能消除實(shí)體腫瘤中treg介導(dǎo)的免疫抑制。
?JTX-1811是一種靶向CCR8的單克隆抗體，與CCR8結(jié)合后可以通過增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞**機(jī)制靶向清除具有免疫抑制能力的腫瘤浸潤(rùn)性調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤免疫，目前已在美國(guó)獲批臨床。
?LM-108是禮新醫(yī)藥自主研發(fā)的一款CCR8靶向人源化單克隆抗體，近日在美國(guó)申報(bào)一項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估LM-108產(chǎn)品的安全性和初步有效性。
整體來看，僅艾美斐生物的IPG7236是一款CCR8靶向小分子藥物，與單抗藥物相比，未來預(yù)計(jì)在給藥方式、生產(chǎn)上占優(yōu)勢(shì)。而且，為了布局CCR8靶向藥市場(chǎng)，全球多家藥企達(dá)成合作，例如2020年9月，吉利德以8.05億美元從Jounce Therapeutics獲得CCR8靶向抗體JTX-1811的合作開發(fā)權(quán)。2021年2月，Surface Oncology從Vaccinex 獲得SRF114的權(quán)益。2021年2月，安進(jìn)以19億美元收購(gòu)Five Prime，獲得后者CCR8單抗FPA157。
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