2022年6月24日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則（試行)》，藥物臨床試驗期間法規(guī)又新增一成員，自發(fā)布之日起實施，突破性地提出了臨床試驗期間方案變更的實際申報要求，彌補了臨床試驗期間方案變更監(jiān)管的空白，有助于確保受試者安全，推動協(xié)調(diào)藥品臨床試驗及上市注冊進程，同時也為藥品研發(fā)者提供臨床期間方案變更的研發(fā)思路、方法及階段性要求。申請人作為建立藥品全生命周期的責任相關部門，應建立充分的臨床試驗期間相關變更風險評估和報告機制，應對《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則（試行)》等新規(guī)的落地實施。
一、臨床試驗期間變更政策紅利助力藥物研發(fā)
2020年版《藥品注冊管理辦法》實施之前，我國臨床試驗期間的相關變更在政策法規(guī)層面并沒有明確要求。為規(guī)范臨床試驗期間變更管理，滿足階段性臨床試驗用樣品的基本要求，保護臨床受試者的健康，CDE以現(xiàn)有國家頒布的政策法規(guī)為基礎，立足國內(nèi)藥品注冊申報現(xiàn)狀，借鑒歐美日等發(fā)達國家/藥監(jiān)組織的先進管理理念，本著科學性、可操作性、前瞻性和先進性相結(jié)合原則，陸續(xù)制定了一系列臨床試驗期間變更管理政策，包括但不限于以下政策，如有遺漏，歡迎大家補充：
二、藥物臨床試驗期間方案變更策略
臨床試驗方案變更實施前，申辦者應先對受試者的安全風險，以及變更試驗方案的科學性等進行全面、深入的研究與評估，科學合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實質(zhì)性變更或非實質(zhì)性變更，充分了解法規(guī)要求、臨床設計和藥物開發(fā)策略，變更路線示意圖，如下圖:
筆者建議研究工作可從以下幾個步驟考慮變更策略：
1、方案變更實施前--評估分類
臨床試驗方案變更實施前，申辦者應先對受試者的安全風險，以及變更試驗方案的科學性等進行全面、深入的研究與評估，科學合理地判斷方案變更的性質(zhì)，區(qū)分實質(zhì)性變更或非實質(zhì)性變更，考慮到實際工作中涉及情形繁雜且差異性大，在具體臨床試驗方案變更中，申辦者應根據(jù)具體的試驗方案設計，結(jié)合非臨床及藥學等相關研究結(jié)果，針對變更的具體項目、變更程度和范圍進行深入分析，評估在此試驗中，該變更是否確實對試驗安全性、科學性或數(shù)據(jù)可靠性帶來顯著的不利影響，為了幫助申請人更好地理解和操作，CDE發(fā)布的新規(guī)進行了舉例說明，僅供參考。
(1) 評估示例：刪除排除標準中"肝、腎功能異常者"，但非臨床安全性研究結(jié)果提示本品具有明顯的肝**或腎**，綜合評估認為，變更方案后的臨床試驗安全風險顯著增加。
(2) 評估示例：修訂入組標準，將病情程度由"重度"修改為"輕度"，但非臨床安全性研究結(jié)果和/或已知臨床安全性研究結(jié)果提示本品有較大**反應，變更后受試者預期風險大于獲益。
2、方案變更實施中：準備變更申請的資料要求
對于可能增加受試者安全性風險的方案變更，臨床試驗申辦者應及時遞交補充申請。根據(jù)變更的具體事項，在申辦者充分進行風險評估的基礎上，還應嚴格遵守倫理審查的相關規(guī)定和要求，必要時還應更新研究者手冊、知情同意書等相關文件并報倫理委員會審查，建議從以下幾個方面準備臨床期間的變更方案相關的技術資料：
(1) 詳細說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床 試驗方案及變更事項列表對比。
(2) 詳細說明變更的必要性、科學合理性以及受試者安全風險控制等相關的依據(jù)并提供相關研究資料。
(3) 必要時，還應提供非臨床、藥學等相關研究資料。
(4) 必要時/如有修訂，提供知情同意書、研究者手冊。
(5) 必要時/如有修訂，提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學綜述資料。
3、方案變更實施后：
1) 申辦者向藥品審評機構(gòu)提出補充申請或溝通交流申請。
注意事項：鼓勵申請人在臨床試驗期間方案變更研究及評估過程中，加強與藥審中心的溝通交流，有利于進一步提高工作質(zhì)量和效率，建議從以下幾個方面準備臨床期間的變更方案相關的技術資料：
(1) 詳細說明變更的具體內(nèi)容。提供變更前、后的臨床 試驗方案及變更事項列表對比。
(2) 詳細說明變更的必要性、科學合理性以及受試者安全風險控制等相關的依據(jù)并提供相關研究資料。
(3) 必要時，還應提供非臨床、藥學等相關研究資料。
(4) 必要時/如有修訂，提供知情同意書、研究者手冊。
(5) 必要時/如有修訂，提供臨床試驗綜述資料、藥理毒理綜述資料、藥學綜述資料。
2) 申辦者還需要按照相關要求在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺更新信息。
注意事項：申辦者還需要按照相關要求在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（網(wǎng)址：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）更新相關信息，界面如下圖。
對于藥物臨床試驗期間方案變更，應嚴格遵守倫理審查的相關規(guī)定和要求，充分發(fā)揮倫理委員會的作用和職責，強化臨床試驗期間方案變更的風險控制。
3) 方案變更實施后，申辦者還應按照相關要求在《研發(fā)期間安全性更新報告》（DSUR）中匯總報告。
DSUR報告依據(jù)：2020年版《藥品注冊管理辦法》明確規(guī)定，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應當按照規(guī)定，參照相關技術指導原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn、cphi及CDE培訓PPT等
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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