1月17日，NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib/依折麥布組合作為高強(qiáng)度他汀類藥物治療輔助用藥的II期ROSE2研究取得積極結(jié)果。
Obicetrapib是一款膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，可降低血清載脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），目前正在被開發(fā)用于靠他汀類藥物病情控制不佳的動脈粥樣硬化性心血管疾病/家族性高膽固醇血癥（ASCVD/FH）患者。
理想降脂靶點(diǎn)——CETP
目前全球范圍內(nèi)，心血管疾?。–VD）每年可導(dǎo)致超過1700萬人死亡，且有逐年上升的趨勢。全球約1億人正在通過降脂療法（他汀類藥物）來治療CVD。通常情況下患者對于他汀類藥物耐受良好，但仍有9%的患者在使用該類藥物時，會因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止他汀類藥物的治療，進(jìn)而增加急性心血管事件的風(fēng)險。
那么除了他汀類藥物，市面上有沒有其他選擇呢？答案是肯定的。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9 (PCSK9)抑制劑可作為他汀類藥物的替代品，不過其優(yōu)勢并不明顯，且價格昂貴。因此，新的臨床療法有待開發(fā)。
科研人員之所以關(guān)注CETP是基于一項流行病學(xué)研究。1990年11月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了一篇論文 [1]，報道了一個日本家族中家庭成員由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，從而導(dǎo)致體內(nèi)HDL水平升高，而且沒有證據(jù)顯示具有該基因缺陷的家族成員會過早罹患動脈粥樣硬化。
先前諸多研究已發(fā)現(xiàn)血漿中LDL-C含量升高是誘發(fā)CVD的危險因素。已有研究證明降低LDL-C含量可以減小心肌梗塞的死亡風(fēng)險，且臨床風(fēng)險的降低與LDL-C水平的降低成線性關(guān)系。
CETP作為血漿中的一種糖蛋白，主要由肝 臟分泌，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可以結(jié)合HDL顆粒，能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白(LDL)、中間密度脂蛋白(IDL)和極低密度脂蛋白 (VLDL)，并交換甘油三酯，從而在調(diào)節(jié)血漿HDL水平方面發(fā)揮重要作用，高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，CETP抑制劑被認(rèn)為是冠狀動脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。
A: CETP在脂質(zhì)代謝中的作用；B: CETP抑制劑的作用（來源：NewAmsterdamPharma官網(wǎng)）
因臨床療效不佳，巨頭相繼折戟的CETP抑制劑
盡管CETP被認(rèn)為是心血管疾病較理想的治療靶點(diǎn)，但是CETP抑制劑的研發(fā)進(jìn)程并不順利。輝瑞、禮來、默沙東等制藥巨頭紛紛折戟該領(lǐng)域。
作為CETP抑制劑領(lǐng)域的開拓者，輝瑞曾對其自主研發(fā)的CETP抑制劑——torcetrapib寄予厚望，一度被認(rèn)為是重磅炸 彈立普妥（他汀類藥物）的繼任者。
不過在2006年底，輝瑞宣布的III期臨床研究結(jié)果顯示，torcetrapib聯(lián)用立普妥治療組出現(xiàn)了比對照組更高的死亡率（82 vs 51），臨床試驗(yàn)失敗。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是由于藥物的脫靶效應(yīng)導(dǎo)致了血壓升高和電解質(zhì)水平的變化。就這樣，輝瑞歷經(jīng)15年的大臨床開發(fā)項目宣告失敗。輝瑞在這個臨床試驗(yàn)中前后投入近8億美金，是當(dāng)時整個制藥行業(yè)中最貴的臨床項目之一，最終還是沒有勝利。
后來接連失敗的還有羅氏的dalcetrapib、禮來的evacetrapib和默沙東的anacetrapib，皆因臨床獲益不顯著。
2012年5月，羅氏提前終止了dalcetrapib一項有15000人參與的大型dal-OUTCOMES研究，主要原因是dalcetrapib在預(yù)后試驗(yàn)中療效不足。
2015年，禮來宣布放棄evacetrapib的開發(fā)，原因是在有超過12000例患者參與的大型ACCELERATE III期研究中對冠心病患者未表現(xiàn)出充分的有效性。
2017年，默沙東默沙東宣布REVEAL 研究到達(dá)主要終點(diǎn)，anacetrapib相比安慰劑相比可顯著降低高風(fēng)險患者發(fā)生主要冠狀動脈事件（冠狀動脈死亡、心肌梗死等）的風(fēng)險。在安全性方面，REVEAL 研究的數(shù)據(jù)與之前的研究結(jié)果一致，包括anacetrapib會在脂肪組織蓄積等。雖然研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，但最終由于療效不顯著，默沙東選擇放棄申請Anacetrapib上市。
Obicetrapib的臨床價值
2015年，安進(jìn)斥資15.5億美元收購Dezima Pharma，將Obicetrapib納入囊中。盡管之前Obicetrapib的臨床研究已取得積極數(shù)據(jù)，但受默沙東Anacetrapib的影響，安進(jìn)于2017年暫停了Obicetrapib的開發(fā)。
2020年，NewAmsterdam從安進(jìn)手中收購了obicetrapib，這是一款口服選擇性CETP抑制劑，主要作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療手段，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者。
剛剛公開的名為ROSE2的臨床研究，是一項安慰劑對照、雙盲、隨機(jī)II期研究，旨在評估obicetrapib/依折麥布組合作為高強(qiáng)度他汀類藥物治療的輔助用藥的療效、安全性和耐受性。
研究共納入119例患者，在他汀類藥物基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配接受obicetrapib+依折麥布聯(lián)合治療、obicetrapib（10mg）單藥或安慰劑治療。結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療的患者中位LDL-C水平降低了59%，而安慰劑組該數(shù)值只有6%，達(dá)到了主要終點(diǎn)（p<0.0001）。此外，obicetrapib和依折麥布聯(lián)合治療組具有良好的耐受性和安全性。IIb期ROSE研究中，obicetrapib 組LDL-C水平較基線降低了51%，并且無藥物相關(guān)以及治療期間引發(fā)的不良事件。
New Amsterdam表示，公司目前正在進(jìn)行兩項III期關(guān)鍵試驗(yàn)BROADWAY和BROOKLYN，擬進(jìn)一步探索obicetrapib作為最大耐受降脂輔助療法的臨床表現(xiàn)。另外，去年3月份，CDE官網(wǎng)公示，obicetrapib獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的成人患者。
心血管疾病仍然是全球傷殘調(diào)整壽命年的主要原因，數(shù)以千萬計的患者正在試圖用現(xiàn)有療法達(dá)到降低LDL-C的目標(biāo)，這表明了患者對新型藥物的迫切需求?；?strong>obicetrapib II期研究的積極結(jié)果，obicetrapib未來很可能會成為全球血脂異常治療選擇中的重要組成部分。而CETP賽道的熱度也將重新點(diǎn)燃。
參考來源：
1.NewAmsterdam Pharma Completes $196M (€160M) Series A Funding for Comprehensive Phase 3 Development Program.
2.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation. 2004;110(2):227-239.
3.Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering. Medscape. November 24, 2021.
4.Merck Abandons Plans to Pursue Anacetrapib - Medscape - Oct 12, 2017.
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