2月20日，安斯泰來（Astellas）宣布，F(xiàn)DA將延長其更年期藥物fezolinetant的原定PDUFA目標日期（2023.2.22），延長后定于2023年5月22日，以便FDA有更多的時間來完成審查評估。
PDUFA延期，或與 Fezolinetant III期亞洲臨床失敗有關(guān)
Fezolinetant是一款潛在FIC口服非激素類的選擇性神經(jīng)激肽3 (NKc3) 受體拮抗劑，用于治療絕經(jīng)相關(guān)中重度血管舒縮癥（VMS），其通過阻斷神經(jīng)激肽B（NKB）與Kisspeptin/神經(jīng)激肽/強啡肽（KNDy）神經(jīng)元的結(jié)合，調(diào)節(jié)腦（下丘腦）體溫調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)元活動，以降低絕經(jīng)相關(guān)中重度VMS的發(fā)生頻率和嚴重程度。Fezolinetant由比利時藥企Ogeda開發(fā)，2017年，安斯泰來以5億歐元（約合5.34億美元）的價格收購Ogeda獲得這款藥物。根據(jù)券商預(yù)測，fezolinetant上市后，2027年銷售額有望高達15億美元。
Fezolinetant分子結(jié)構(gòu)式（來源：Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons）
目前，F(xiàn)ezolinetant共開展了5項臨床試驗：SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2、SKYLIGH 4、MOONLIGHT 1、MOONLIGHT3。其中SKYLIGHT系列試驗是針對美國、加拿大以及歐洲的中重度VMS女性患者進行的；MOONLIGHT系列則是針對中國、韓國中重度VMS女性患者進行。兩個系列臨床試驗結(jié)果差異巨大。
先看SKYLIGH系列試驗。2022年8月，F(xiàn)DA基于SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2以及SKYLIGHT 4研究結(jié)果，接受了fezolinetant的新藥上市申請 (NDA)，擬用于治療與絕經(jīng)相關(guān)的中重度VMS。
其中SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2均是隨機、雙盲、安慰劑對照研究，分別納入527例和507例患者，旨在評估fezolinetant治療中重度VMS女性患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，在第4周和第12周，與安慰劑組相比，fezolinetant組患者發(fā)生中重度VMS的頻率顯著降低且嚴重程度顯著減輕。另外，fezolinetant具有良好的安全性，最常見的不良反應(yīng)是頭痛。
SKYLIGHT 4則是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗，共納入1831例中重度VMS女性患者，旨在評估fezolinetant對患者子宮內(nèi)膜健康的影響及長期安全性和耐受性。主要終點是第52周時子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的患者比例和第55周時不良反應(yīng)發(fā)生率及其嚴重程度。結(jié)果顯示，評估子宮內(nèi)膜健康的主要終點已經(jīng)實現(xiàn)，最常見的不良事件是頭痛和COVID-19感染，與安慰劑一致。
與SKYLIGHT系列優(yōu)秀的臨床結(jié)果不同，在亞洲患者人群中進行的MOONLIGHT 1試驗顯示，fezolinetant的療效甚至未能優(yōu)于安慰劑。
MOONLIGHT 1是一項隨機III期臨床試驗，共招募了來自中國大陸、中國臺灣、韓國的302例中重度VMS女性患者，受試者被隨機分配，分別服用30mg劑量的fezolinetant或安慰劑，持續(xù)24周。另外，該試驗的前12周采取雙盲和安慰劑對照的方法，隨后12周則是非對照延長治療期。
結(jié)果顯示，12周后fezolinetant治療組女性的潮熱率較基線水平有所改善，但與安慰劑組女性的差異并沒有統(tǒng)計學意義。試驗唯一積極的結(jié)果是fezolinetant治療12周的安全性數(shù)據(jù)與早期試驗結(jié)果一致?？梢姡趤喼拊囼炛?，fezolinetant的療效并未能擊敗安慰劑。
雖然此次FDA的審批工作是基于SKYLIGHT1、2、4試驗進行的，但亞洲區(qū)試驗的失敗，勢必會影響FDA對Fezolinetant審批的進度。
VMS亟需新型非激素療法
VMS是更年期最常見的癥狀，主要表現(xiàn)為潮熱和/或盜汗。據(jù)統(tǒng)計，全球40~64歲的絕經(jīng)女性中大約有57%會受到影響，癥狀中位持續(xù)時間可長達7.4年，極大影響患者的生活質(zhì)量。
目前對于VMS的治療，激素替代（HRT）是主要治療手段。雖然HRT短期內(nèi)使用有效且總體安全，但長期使用會增加癌癥和血栓風險。而且激素治療需要幾個月才能發(fā)揮作用，還不能改善更年期女性的睡眠質(zhì)量。最重要的，在心腦血管疾病和某些惡性腫瘤風險較高的患者中應(yīng)謹慎使用HRT。
在替代療法方面，VMS的治療可選擇藥物種類有限且具有一定的使用禁忌。因此，以fezolinetant為代表的NK3受體拮抗劑成為治療VMS的潛力藥物。在NK3受體拮抗劑領(lǐng)域，眾多藥企正在奮起直追，除了安斯泰來外，拜耳的Elinzanetant進度靠前。
部分在研NK3受體拮抗劑（來源：公開資料）
Elinzanetant最初由英國臨床階段生物技術(shù)公司KaNDy Therapeutics Ltd.研發(fā)。2020年9月，拜耳完成了對KaNDy公司的收購，并將elinzanetant完全整合到其女性健康產(chǎn)品發(fā)展管線。
在更年期女性中，由于雌激素缺乏，導致大腦下丘腦中的一組雌激素敏感神經(jīng)元（KNDy神經(jīng)元）變得過度活躍，從而破壞體溫控制機制，導致潮熱的血管舒縮癥狀。Elinzanetant通過抑制KNDy神經(jīng)元的活性以及NK-3受體的信號傳導，減少更年期女性中KNDy神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的活動過度，近而使散熱效應(yīng)恢復(fù)正常，緩解潮熱癥狀。在名為RELENT-1 和 SWITCH-1的兩項II期研究中，Elinzanetant展示了良好的有效性和安全性。目前，Elinzanetant正處于III期臨床研究中，目的是評估每天一次120mg elinzanetant用于治療VMS的療效和安全性。
作為非激素新藥，NK3受體拮抗劑作用時間短，安全性數(shù)據(jù)良好，為患者提供了一種新的選擇，毫無疑問市場潛力巨大。此次安斯泰來Fezolinetant上市遭延期，無疑給拜耳提供了超車的機會，未來誰將率先撞線，我們拭目以待。
參考來源：
1.Astellas provides update on fezolinetant new drug application in U.S.
2.U.S. FDA Accepts Astellas' New Drug Application for Fezolinetant. Retrieved August 18, 2022 from https://www.astellas.com/en/news/26126；
3.Astellas to Present Fezolinetant 12-Week Findings from Phase 3 SKYLIGHT 2? Trial in Oral Session at The North American Menopause Society 2021 Annual Meeting.
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